生理药理抗恶性肿瘤药课件.pptVIP

癌症治疗现状50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。主要缺点:化疗指数低，安全范围窄。*抗癌药应用原则根据细胞动力学规律:增长缓慢的，G0细胞多，先周期非特异药增长快的，先用周期特异性药。根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；根据药物的毒性考虑。临床给药方案:大剂量间歇给药;综合治疗。?*毒副作用传统化疗两大障碍耐药性三、抗癌药物副作用和耐药性*抗肿瘤药主要不良反应a、骨髓抑制；b、肝肾毒性；c、抑制免疫功能:诱发感染，降低免疫力；d、胃肠道反应:恶心、呕吐；e、对其它正常增殖细胞的毒性:脱发等；f、诱变性、致畸性、致癌性；g、皮肤粘膜反应:粘膜和皮肤炎症，药物外渗—疼痛，肿胀，坏死；过敏。*h.具器官特异的药物毒性:肝/肾毒性:环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，丝裂霉素外周神经炎:长春新碱，紫杉醇心衰:阿霉素出血性膀胱炎:环磷酰胺肺纤维化:白消安，博菜霉素过敏:L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇*癌细胞对抗癌药物的耐药性多重耐药性（MDR）癌cell膜转运能力↓,药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变*四、抗癌药物*肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。１、增殖细胞群:不断分裂增殖的瘤细胞，对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率(growthfraction,GF)。GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。（一）肿瘤细胞增殖周期动力学*2、非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，G0期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3.无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。*根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类:1.周期特异性药物:（1）S期特异性药物:甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物:长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特异性药物:紫杉醇。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系*2.周期非特异性药物:对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂:氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素:更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。（3）其他:顺铂、强的松等。*（三）常用抗肿瘤药物①二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制:甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2生成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。１、干扰核酸生物合成的药物*MTX临床应用:儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。MTX不良反应:主要是骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少；胃肠道上皮毒性:表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。*②嘧啶核苷酸合成抑制剂:氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）作用机制:氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。临床应用:乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应:骨髓抑制；胃肠道毒性。go*③嘌呤核苷酸合成抑制剂:巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）作用机制:巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。临床应用:主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。主要毒性:骨髓抑制。*硫鸟嘌呤