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疾病名：小儿肝豆状核变性

英文名：hepatolenticulardegeneration缩写：HLD

别名：威尔逊病；威尔逊氏变性；威尔逊氏病；威尔逊变性；威尔逊综合征；

Wilsonsdisease疾病代码：

*

ICD：G94.8

概述：肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。近年来，对本病的遗传特点、发病机制、病理变化、临床特点、早期诊断、基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断、早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。

流行病学：肝豆状核变性由Wilson于1912年系统描述，又称威尔逊病(Wilsonsdisease)，发病率约为1∶50000。

病因：肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病。致病基因定位于第

13号染色体长臂远端。发病机制：

1.发病机制缺陷基因定位于染色体13q14.3，基因产物为P型铜转运ATP酶。基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素C氧化酶、过氧化物歧化酶、多巴胺β羟化酶等都含有铜。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低。体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微。肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%；②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要

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表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内。肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，至使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜(非铜蓝蛋白的铜，nonceruloplasmincopper)含量增加。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜，也可能沉积在血细胞、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构，造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。

本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metalthionein，MT)等蛋白质结合。第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现细胞变性、坏死、纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程；少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血。第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。

2.病理改变

(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体异常。

(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚。大脑皮质、丘脑、红核、黑质、脑桥均可受累。

临床表现：多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。

1.肝损害各年龄均可见，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、纳差、发热等；以后可渐出现肝区痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。

2.神经症状主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、

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手足徐动、肌张力不全、语言含混，语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。

3.精神症状主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数