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基于天然资源的活性先导化合物和创新药物的发现

屠鹏飞

北京大学药学院

北京大学中医药现代研究中心

一、概述

1、天然产物在创新药物发现中的作用：目前上市的药物中，直接或间接来源于天然产物的药物占63％

?天然药物：

?天然药物：紫杉醇、喜

树碱、麻黄素、青霉素、红霉素等 CCCOHROOHH3COOOCH3HCH3HNMeartemisinmorphineR=HcodeineR=CH3CH3COOOOHHHOHOOHNHCOOCOHOOCOCH3S*/NM(12%)N(6%)ND

CCCOH

RO

O

H

H3C

O

O

O

CH3

H

CH3

H

NMe

artemisin

morphineR=HcodeineR=CH3

CH3COO

OOH

HH

OHO

OH

NHCO

OCO

H

O

OCOCH3

S*/NM(12%)

N(6%)

ND(28%)

S/NM(12%)

S(37%)

1981-2006approvedsmallmoleculedrugs(~1000)

N,Naturalproduct

ND,NaturalproductderivativesNM,Naturalproductmimic

S*,Synthesis(naturalproductcore)

S,Synthesis

O

O

HO

Docetaxel

taxol

以天然产物为先导化合物，通过结构修饰或全合成的化学药物：可待因、度冷丁、多烯紫杉醇、10-羟基喜树碱、各种半合成抗生素、双环醇等

生化药物：

2、近二十年来新药研发面临的困境：

全球新药研发的经费投入越来越大，但上市的新药越来越少

但上市的新药越来越少

很多新药上市后由于安全性问题从市

场上撤消

场上撤消

Nature

NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,107-109

3、主要原因

组合化学

高通量筛选

过分强调靶点药物的设计与筛选美国FDA十年来批准的新药情况

美国FDA十年来批准的新药情况

不愿意进行动物试验

不重视天然来源的先导化合物的发现

4、基于中药、天然药物资源的活性先导化合物和创新药物研发的优势

长期临床使用的实践经验

植动物、微生物长期进化的产物

天然化合物结构多样性和类药性

收集样品提取

粗提物

体外方法体内方法

分离

活性化合物文献古籍、民族、民间、临床名方、天然产物、国外天然药物、老药活性筛选有活性无活性活性跟踪结构鉴定有效部位新药有效成分新药新化学药活性先导化合物新药研发有

活性化合物

文献古籍、民族、民间、临床名方、天然产物、国外天然药物、老药

活性筛选

有活性

无活性

活性跟踪

结构鉴定

有效部位新药

有效成分新药

新化学药

活性先导化合物

新药研发

有效部位配伍

有效部位复方制剂

活性化合物

有效成分

5基于天然资源的创新药物发现思路

体内代谢研究

代谢产物

活性筛选

有效部位

新药研发

结构优化

构效关系研究

新药研发

二、天然活性化合物高效发现新技术、新方法

1、基于亲和色谱和分子烙印技术的活性成分发现

提取物

分子烙印填料

分子烙印色谱柱

亲和色谱柱提取物靶酶活性筛选MS

亲和色谱柱

提取物

靶酶

活性筛选

MS

样品2、基于2D-pHPLC－HTS－LC-MS/LC-NMR技术

的天然产物高效分离、活性筛选和结构鉴定

富集柱Ⅰ

LC-MS、LC-NMR分离柱Ⅰ分离柱Ⅱ

LC-MS、LC-NMR

分离柱Ⅰ

分离柱Ⅱ

Sepbox2D-5000

富集柱Ⅱ

fractionsHTS

fractionsHTS-screening

3、基于LC-MS-DS/pHPLC/HTS技术的天然产物高效分离、

结构鉴定和活性筛选

pHPLC制备未知成分或目标成分LC-MS-DS对色谱峰进行鉴定，确定已知成分样品新化

pHPLC制备未知成分或目标成分

LC-MS-DS对色谱峰进行鉴定，确定已知成分

样品

新化合物

LC-MSn数据库

高通量筛选

unknownpeak

三、基于中医药理论的创新药物的发现

(一)肉苁蓉活性成分研究与抗老年痴呆症新药的

发现

中医理论：呆痴多属髓海亏空，治当补肾益髓

选择中药

研究思路药学、药理毒理、临床活性成分、作用机理、体内代谢肉苁蓉、锁阳、淫羊藿、巴戟天……活性筛选肉苁蓉有效部位筛选苯乙醇苷类含量测定

研究思路

药学、药理毒理、临床

活性成分、作用机理、体内代谢

肉苁蓉、锁阳、淫羊藿、巴戟天……

活性筛选

肉苁蓉

有效