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3型固有淋巴细胞与风湿性疾病相关性研究进展

【摘要】固有淋巴细胞(ILCs)是一新发现的固有免疫细胞群体，主要分布于皮肤、肠道、

肺等黏膜屏障，通过其所分泌的细胞因子发挥维持上皮屏障、修复组织以及早期免疫监视和

调节功能。3型固有淋巴细胞(ILC3)作为新发现的免疫细胞，属于固有淋巴细胞家族成员

之一，ILC3受转录因子维甲酸相关孤儿受体yt(ROR?t)的调节，主要产生2细胞因子I

L—17、IL一22，作用于其他免疫细胞，参与免疫应答。在多炎症性和自身免疫病中，I

LC3出现数量与功能异常，从而参与疾病的发生发展。

【关键词】风湿性疾病；固有淋巴细胞；3型固有淋巴细胞；固有免疫；细胞因子

固有淋巴细胞(innatelymphoidcells,ILCs)是近年来发现的一类在人和小鼠黏膜

屏障表面富含的淋巴细胞，其主要存在于机体皮肤、肠道、肺黏膜等屏障表面［1-2］,其表

面表达非特异性抗原并分泌多细胞因子［3］。与T细胞类似，分化成熟的ILCs在人和

小鼠体内可表达与CD4+和CD8+T细胞相似的细胞因子和转录因子［4-5］,ILCs可以被各病

原体触发，并迅速分泌各细胞因子产生免疫应答效应，并引导随之而产生的先天和适应性

免疫反应［6］。人体内的ILCs主要可以分为3组，第1组：1型固有淋巴细胞(ILCls)和N

K细胞，表达T细胞特异性转录因子(T-bet)并产生IFN-?和TNF-a；第2组：2型固有淋

巴细胞(ILC2s),表达GATA3并分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13；第3组：3型固有淋巴

细胞(ILC3s)表达维甲酸相关孤儿受体t(retinoicacidrelatedorphanreceptort,R

ORt)并产生IL-17A、IL-17F和(或)IL-22［4］o根据趋化因子受体6(CCR6)和自然细胞

毒性受体(NCR,在人类中为NKp44,在小鼠中为NKp46)的表达情况，可进一步分为CCR6+

ILC3s、NKp44/46+ILC3s(主要分泌IL-22几乎不分泌IL-17)和双阴性3个亚群，胚胎时

期和成熟的淋巴组织诱导细胞(lymphoidtissueinducercells,LTi)即属于CCR6+ILC3

S亚群。ILC3S在黏膜中含量丰富，参与针对细胞外细菌的先天免疫反应和对肠道共生菌的

抑制。其分泌的IL-22介导的上皮再生是免疫系统维持肠上皮动态平衡和维持其完整性的机

制之一［7］。

此外，在其他非屏障器官中也检测到了ILCs,包括肾脏、肝脏和神经系统，在这些器

官中，它们具有双向作用，既可以促进组织修复和调节代谢，又可以诱导纤维化进展，并介

导慢性炎症的发生［2,8］。近年来的动物实验中发现，在不同组织微环境中，ILCs存在不同

表型及功能，ILCs数量和功能的失调与多人类疾病的病理发生有关，包括关节炎、糖尿

病、银屑病、哮喘和炎症性肠病等［9］。

ILC3s作为固有淋巴细胞中的重要亚群之一，其主要富集于肠道黏膜中，因此过去的研

究主要关注在肠道黏膜中的作用，最近的研究发现，在多自身免疫病和慢性炎症性疾病中

已观察到ILC3s分布和功能的改变，如脊柱关节炎（SpA）［10-11］、类风湿关节炎（RA）［1

2-13］、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化病（SSc）［14］、抗中性粒细胞胞质抗体（ANC

A）相关性血管炎（AAV）［15］等，提示ILC3s在免疫介导的炎症性疾病的发病机制中具有特

异性作用。因此，探究ILC3s功能、调节及其在风湿性疾病中的作用，对了解疾病的致病机

制以及寻找新的治疗靶点具有重要意义。

1ILC3S的功能

1.1次级淋巴结（LN）及肠道集合淋巴结（Peyer/spatches,PP）的发生

LTi细胞作为ILC3s的一个亚群，它们表达大量的CCR6,在胚胎发生过程中对次级淋巴

样器官的发生至关重要，是淋巴结构形成的基础［16-17］oILC3在胚胎发育时期已经存在，

通过分泌TNF家族成员，特别是淋巴毒素a02（LTa02）,在出生前LN和PP发生起重

要作用［18］oTNF超家族成员是最重要的淋巴器官发生效应分子，尤其是LTQ1B2,它通过

触发间充质干细胞上的LTB受体（LTBR）,诱导黏附分子