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丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)?Ser/Thr蛋白激酶?受细胞外刺激而激活?在全部真核细胞中高度保守?通路组成—三级激酶模式?调整各种主要细胞生理/病理过程丝裂原活化蛋白激酶第1页

本章主要内容:?MAPK信号通路组员?MAPK蛋白结构?MAPK通路模式?MAPK激活?MAPK信号转导通路间关系丝裂原活化蛋白激酶第2页

一、MAPK信号通路组员MAPK是信号从细胞表面→核内主要转递者。已判定(据1999统计):MAPK激酶激酶(MKKK)14种MAPK激酶(MKK)7种MAPK12种丝裂原活化蛋白激酶第3页

MKKK(MAPKinaseKinaseKinase)亚族:丝裂原活化蛋白激酶第4页

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MKK(MAPKinaseKinase)亚族:丝裂原活化蛋白激酶第6页

MAPK(MAPKinase)亚族:丝裂原活化蛋白激酶第7页

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二、MAPK蛋白结构（一）MAPK一级结构苏氨酸磷酸化位点与其它蛋白激酶同源,酪氨酸磷酸化位点是MAPK独特。磷酸化位点三肽模体—TXYERK和ERK5—TEYp38—TGYJNK—TPY丝裂原活化蛋白激酶第9页

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?三肽模体位于L12?各亚族L12长度不一样?活化唇(activationlip)?各亚族都含有12个保守亚区—真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一?家族组员之间含有较高同源性丝裂原活化蛋白激酶第11页

MAPK其它名称与ERK2同源性%同一亚族组员序列相同性%ERK1p44MAPK88ERK2p42MAPK100ERK3αp62ratERK343100ERK3βhumanERK34274JNK1SAPKγ4087JNK2SAPKα41100JNK3SAPKβ4088哺乳动物MAPK丝裂原活化蛋白激酶第12页

哺乳动物MAPKMAPK其它名称与ERK2同源性%同一亚族组员序列相同性%ERK2p42MAPK100p38αp38CSBP50100p38βp38-24775p38γERK6SAPK34462p38δSAPK44264ERK5BMK151ERK741丝裂原活化蛋白激酶第13页

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（二）MAPK二级结构和超二级结构以ERK2为例N端域—主要由β折叠和2个α螺旋组成（1~109和320~358位氨基酸残基）C端域—α螺旋,含磷酸化唇和MAPK插入,催化环（Arg-147~152)（110~319位氨基酸残基）交界处裂隙—ATP结合位点丝裂原活化蛋白激酶第15页

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（三）MAPK空间结构特征大致结构:非常相同底物结合口袋结构特征:无活性时被阻断，有活性时暴露出。ATP结合位点结构特征:大小、形状、疏水性和电荷等不一样磷酸基团结合位点:4个保守位点丝裂原活化蛋白激酶第19页

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三、MAPK通路模式丝裂原活化蛋白激酶第21页

四、MAPK激活MAPK激活机制发觉主要试验观察:?20世纪80年代，观察到当GF刺激时，Tyr被磷酸化主要蛋白为42kDa?佛波酯醇刺激时，产生一样蛋白?胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶?胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化42kDa蛋白丝裂原活化蛋白激酶第22页

MAPK激活机制?活性部位位于两个折叠域界面?是经过Thr和Tyr双位点同时磷酸化而被激活例:ERK2—Tyr-185,Thr-183pY185—解除L12对底物结合阻断?MAPK是Pro指导蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶第23页

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对于ERK2来说,其底物普通保守性序列为Pro-X-Ser