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2024缺血性卒中的病理生理机制及治疗

缺血性卒中是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性

坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征，其病理过程涉及复杂的

时间和空间级联反应，是多种细胞途径共同作用的结果。根据缺血性卒中的生理

病理机制寻求其潜在的治疗靶点，一直受到广泛关注。

一、缺血性卒中的病理生理机制

大脑缺血缺氧导致细胞代谢紊乱，引发一系列的病理生理过程，包括兴奋性毒

性、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应和血脑屏障的损伤等。

1.

兴奋性毒性、氧化应激和线粒体功能障碍

中枢神经系统缺血导致葡萄糖和氧气缺乏，腺瞟岭核苜三磷酸（ATP）生成减

少，兴奋性神经递质（如谷氨酸）释放增加，作用于神经细胞谷氨酸受体，导致

细胞内钙的涌入，触发细胞死亡途径，如凋亡、自噬和坏死。这一过程被称为兴

奋性毒性。

线粒体中钙超载导致自由基的产生和释放，特别是再灌注后，由一氧化氮和超氧

化物相互作用产生的羟基自由基和过氧亚硝酸盐促进蛋白质硝化和氧化、脂质过

氧化和DNA损伤,同时激活或抑制各种信号通路，促进炎性反应，并诱导细胞凋

亡和坏死。

在缺血性卒中患者中，兴奋性毒性、氧化应激和线粒体功能障碍诱导多种细胞信

号级联反应，最终导致神经细胞程序性朔E程序性死亡。

2.

炎症反应和血脑屏障的损伤

血脑屏障由血管内皮细胞及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶

质细胞脚板围成的神经胶质膜组成。缺血性卒中发生后，紧密连接功能失调、周细

胞和星形胶质细胞活化，引起不可逆的毛细血管收缩和血脑屏障的损伤，导致外周

炎症细胞渗入脑实质，并在自发或治疗性再灌注时增加出血的危险。

T

缺血性卒中的炎症反应包括小胶质细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞的

激活，小胶质细胞在兴奋性神经递质的刺激下释放促炎细胞因子,加之炎症相关细

胞因子和趋化因子的产生，共同诱导中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞

黏附血管壁，进而浸润中枢神经系统，导致血脑屏障破坏和细胞水肿。同时，中性

粒细胞在缺血核心区域聚集进一步加重了氧化应激和血脑屏障损伤。

，，缺血性卒中的这种非常复杂的、全链条的病理生理机制，为我们提供了非常多

的治疗靶点。〃汪凯教授表示「也正是因为病理生理机制复杂、靶点比较多，所以

导致了对于单一靶点的干预难以取得临床效果。那么设计多靶点的干预策略，可能

会为临床治疗带来新的机会。〃

二、缺血性卒中的多靶点治疗

缺血性卒中的早期治疗主要依赖于溶栓或取栓，但由于时间窗和适应证的严格限

制，只有少数患者能够进行血管再通治疗，而即便接受了血管再通治疗，无效再通

的比例也比较高。因此，联合应用神经保护药物改善患者血管再通治疗的预后已成

为新的研究热点。

2023年8月，JAMANetworkOpen发布了一项关于缺血性卒中神经保护治疗

的随机临床试验——〃银杏二菇内酯葡胺注射液治疗急性缺血性卒中的有效性和

安全性试验结果表明，在发病后48小时内接受治疗的急性缺血性卒中患者中，与

安慰剂相比，14天的银杏二菇内酯葡胺治疗可提高90天后临床良好结局的患者

比例。

对于此项研究，如下解读：

(1

)银杏二菇内酯葡胺注射液在临床前动物试验中显示出了多途径的神经保护和修

复作用。例如，据报道它通过抗氧化、提高抗氧化酶的水平、维持氧自由基形成的

动态平衡以及抑制脂质过氧化的触发等途径发挥其神经保护作用。此外，体外研究

还表明，它可以促进脑源性神经营养因子和睫状神经营养因子的分泌，从而调节鞘

脂和神经营养信号通路。其他潜在的作用机制也已被报道过,包括抗炎、抗细胞凋

亡及促血管生成。

(2)

此次发表的临床研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，在我

国100家研究中心进行。研究纳入3448例发病48小时内、没有进行溶栓或取

栓的缺血性卒中患者，保证了入组的均衡性。患者结局包括了第14天的NIHSS

评分及第90天的mRS评分,保证了在临床观察指标上与既往研究的统一性。科

学的试验设计、大规模的样本量、令人信服的终点事件，以及振奋人心的阳性结果，

为银杏二菇内酯在临床的应用指出了一个新的方向。

此外，汪凯教授指出，银杏二菇内酯还是一种特异性的血小板活化因子

(PAF)受体拮抗剂。PAF于20世纪70年代初由法国免疫学家

JacquesBen