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脑小血管病早期诊断与靶向干预研究新进展

【摘要】脑小血管病(CSVD)是由内小血管病变引起的临床综合征，病因和发

病机制复杂，目前临床尚缺乏早期诊断和特异性治疗方法。本文总结近年来CSV

D动物模型制备方法，对CSVD早期诊断的影像学和生物学标志物进行梳理，并

进一步综述了靶向CSVD发病机制中关键环节的干预措施，以期为CSVD的早期诊

治提供新思路。

【关键词】脑小血管病；动物模型；生物标志物；治疗策略

脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)是一种年龄依赖、

血管高危因素相关的衰老性疾病，临床主要表现为认知障碍、步态失衡、情绪异

常、睡眠障碍等［1］。据统计，45%痴呆由CSVD引起，且疾病严重程度已成为痴

呆的独立风险因素［1-2］。目前临床诊断CSVD主要依赖其临床表现和脑MRI,其

MRI特征包括近期皮质下小梗死(recentsmallsubcorticalinfarct,RSSI)

腔隙性梗死(lacunarinfarction,LI)、脑白质高信号(whitematterhype

rintensity,WMH)、血管周围间隙增大(enlargedperivascularspace,E

PVS)、脑微出血(cerebralmicrobleeding,CMB)和脑萎缩［3］。但CSVD发病

机制复杂，临床和影像学表现具有异质性和滞后性，因此临床尚缺乏有效的早期

预警模型和特异性干预措施。本文概括了多种常见的CSVD动物模型构建方法，

梳理总结了近年来针对CSVD早期诊断和治疗策略的研究进展，旨在探索有临床

转化应用前景的诊断标志物和治疗新靶点，以期为CSVD的早期诊治提供新思路。

一、基于发病机制构建的CSVD动物模型在模拟临床病理演变过程中的应用

CSVD根据不同病因可分为6种亚型，包括小动脉硬化、散发性或遗传性脑

淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy,CAA)、其他遗传性CSVD、炎

症或免疫介导的小血管病、静脉胶原病以及其他小血管病［4］。其中，小动脉硬

化型CSVD(arterioscleroticcerebralsmallvesseldisease,aCSVD)是

最普遍的形式，在高龄、高血压等关键危险因素的作用下，神经血管单元(neu

rovascularunit,NVU)结构和功能破坏、炎症与氧化应激、组织间液回流障碍

等多种机制相互影响，最终导致慢性脑低灌注和CSVD发生［4］。为进一步探索C

SVD的发病机制和早期诊治方法，构建符合具有CSVD临床、病理、影像特征的

动物模型成为关键。目前常用的CSVD动物模型包括低灌注损伤、高血压相关及

遗传因素相关动物模型。

1.低灌注损伤动物模型:双侧颈总动脉狭窄(bilateralcarotidartery

stenosis,BCAS)模型是目前最常用的具有白质病理改变和认知障碍表现的低灌

注损伤动物模型［5］。建模8周后，小鼠出现空间记忆能力受损和髓鞘损伤，受

损区的血管长度密度和体积分数明显降低［6］。在转基因或高血压动物模型基础

上实现BCAS可更好模拟遗传性CSVD或aCSVD的病理和临床特征［5］。然而，临

床上87.3%的严重颈动脉狭窄患者仅为单侧狭窄［7］。为更好模拟CSVD患者的病

理生理过程，研究者开发出双侧颈总动脉不对称狭窄模型，约90%的模型小鼠出

现白质损伤和认知障碍且症状可维持24周；同时用不同规格的针头替代微线圈，

可解决微线圈与活体动物MRI扫描不兼容的缺点，有助于研究者进行实时观察

2,高血压相关动物模型：长期持续性高血压可引起脑小血管管壁损伤、脑灌

注不足和NVU功能障碍［9］。传统高血压相关动物模型包括自发性高血压大鼠(s

pontaneouslyhypertensiverats,SHR)模型、卒中易感型自发性高血压大鼠

模型、药物诱导高血压动物模型等，上述模型均可表现出高血压小血管病变伴小

动脉壁增厚、纤维蛋白样坏死和认知障碍［10-11］o研究者利用SHR大鼠进行8

周D-半乳糖腹腔注射和4周BCAS,建立了基于高血压、衰老、脑灌注不足等血

管危险因素的CSVD动物模型，该模型具备了CSVD所有标志性病理和影像特征，

使用该模型将有助于确定新的治疗靶点［12］。近年来，基因工程技术的发展使新

型动物模