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洛拉替尼的不良反应监测及处理指南

作者：韩丹

引言

考虑到洛拉替尼在治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞

肺癌中的重要性，处理洛拉替尼副作用的能力对于最大限度发挥其治

疗潜力至关重要。本文对近期发表的几篇国外文献进行了总结，结合

洛拉替尼说明书整理成9张表格，以进一步完善临床治疗和管理手段，

为医疗从业人员和患者/家属提供更加全面的参考。

洛拉替尼（PF，通用名：Lorlatinib,商品名：

LORBRENA）是一种可逆的强效第三代酪氨酸激酶抑制剂，对ALK和

ROS1（c-ros原癌基因1酪氨酸激酶）具有很高的选择性。它针对

ALK耐药突变被研发，包括常见的G1202R突变，在克唑替尼基础上

通过生成大环化合物以提高中枢神经系统(CNS)的穿透性，与非大环结

构相比，具有更好的代谢稳定性和较低的P-gp外排倾向（图1）。

图1.克唑替尼的非大环结构（左)和洛拉替尼的大环结构(右）

洛拉替尼具有良好的CNS穿透性，即使在第二代ALK-TKI进展的

颅内转移患者中疗效也得到证实。根据1期和2期数据，洛拉替尼于

2018年11月2日获得FDA加速批准，用于克唑替尼（Crizotinib）

和后续至少一种其他ALK抑制剂，或以阿来替尼（Alectinib）或塞瑞

替尼（Ceritinib）作为第一种ALK抑制剂后进展的晚期ALK阳性非小

细胞肺癌患者。

01

推荐剂量

洛拉替尼有25毫克和100毫克片剂供应。推荐剂量为口服100

毫克，每天一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

02

剂量调整

建议的剂量调整方式为：

●第一次减量：口服75mg，每日一次

●第二次减量：口服50mg，每日一次

如果患者无法耐受50mg每日一次的给药剂量，则永久停止洛拉

替尼。

03

安全情况

通常耐受性良好，不良事件大多数是轻到中度，很少导致永久性

中断(接受洛拉替尼100毫克，每天一次治疗的患者中8%由于不良事

件停药)，通常可以通过剂量调整和/或给予相应的治疗措施进行管理。

在Ⅱ期研究中，洛拉替尼在任何级别发生的最常见不良事件包括

高胆固醇血症（81%，224/275）、高甘油三酯血症（60%）、水肿

（43%）和周围神经病变（30%）。最常见的3级或4级不良事件为

呼吸困难（5.4%），体重增加（4.4%)和水肿(3.1%）。值得注意的还

有高胆固醇血症（18%)、高甘油三酯血症(18%)和高血糖(5%）的3

级或4级不良事件。

洛拉替尼是CYP3A酶的底物和诱导剂，当同时使用强CYP3A诱

导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）时，洛拉替尼有严重肝毒性的

风险警告和预防措施。建议对服用强CYP3A诱导剂的患者在开始使用

洛拉替尼之前停用CYP3A诱导剂三个半衰期。同时也应该避免使用强

CYP3A抑制剂（如酮康唑、克拉霉素和吲哚那韦）。如果无法避免，

洛拉替尼的剂量应减少到75毫克。

需要注意的特殊不良事件包括中枢神经系统的影响，如精神状态、

情绪、言语和睡眠的变化。其他不良事件包括房室传导阻滞、间质性

肺病和胚胎毒性。在洛拉替尼治疗期间应禁止母乳喂养。

04

不良反应的临床处理

总的来说，在开始使用洛拉替尼之前询问患者非常重要，因为所

有的副作用都是可控的，同时在用药过程中应注意副反应的监测和管

理(表1［1］，表2［1］，表3［3］)。

表1.洛拉替尼的通用剂量调整建议

表2.洛拉替尼的监测建议

表3.洛拉替尼特有的不良反应的处理

洛拉替尼药品说明书目前有几个版本（包括FDA官网版、台湾版、

日文版），整理见表