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物和溶剂的使用，在提高产品纯度和产率
的同时大大降低了工业化生产的成本，提
高了生产效率。
法律状态
法律状态公告日法律状态信息法律状态
专利权人的姓名或者名称、地址
的变更IPC(主分类):C07D
223/16专利号:ZL2013107515555
变更事项:专利权人变更前:安莱
博医药(苏州)有限公司变更后:汇
专利权人的姓名或者
2022-06-17毓安莱博(苏州)医药技术有限公
名称、地址的变更
司变更事项:地址变更前:215000
江苏省苏州市苏州工业园区若水
路398号D栋606室变更
后:215000江苏省苏州市工业园
区若水路398号D栋606室
权利要求说明书
1.一种伊伐布雷定（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以化合物Ⅱ、1-溴-3-氯丙烷、化
合物Ⅲ为原料，经游离反应、氯丙基化反应和缩合反应制得伊伐布雷定，各步中间
体不经过分离提纯而实现“一锅煮”生产，具体包括如下步骤：bra）在反应釜中
加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非质子溶剂中进行连续反应，控制反应
温度-10℃～15℃，其中化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1：
（2～4）：（1～1.5）；brb）滴加碱和化合物Ⅲ混合于非质子溶剂中的溶液，
控制反应温度25℃～40℃，其中化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为（0.5～1.5）：
1；br/Imagebr反应全程通入氮气保护。brbr2.如权利要求1所述的一种
伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂选自
N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮中的
一种。brbr3.如权利要求2所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步
骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。brbr4.如权利要
求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述化合物Ⅱ、三
乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:2.2:1.2。brbr5.如权利要求1所述的一
种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述反应温度为0℃～5℃。
brbr6.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）
中所述反应温度为35℃～40℃。brbr7.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的
制备方法，其特征在于步骤b）中所述化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为0.9：1。
brbr8.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）
中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠。brbr9.如权利要求8所
述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述碱为叔丁醇钾。
brbr
说明书
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种适用于大规模生产伊伐布雷定（ivabradine，
Ⅰ）的方法。
背景技术
Image/Image
伊伐布雷定（Ⅰ），3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲
基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，其药用盐
尤其是盐酸盐具有减慢心率的药理学性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各
种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱。
目前，公开的伊伐布雷定的制备方法主要有以下
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