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2024硫哇喋吟在自身免疫性肝病中的应用研究进展要点(全文)

自身免疫性肝病(autoimmuneliverdisease,AILD)是以肝脏产生的

免疫反应损伤为特点的一类自身免疫性疾病，主要包括以破坏肝细胞为主

的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)、破坏胆管上皮细胞

为主的原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycirrhosis,PBC)、原发性

硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)、免疫球蛋白

4相关性硬化性胆管炎(Ig4-relatedsclerosingcholangitis,

Ig4-SC),以及以上任何两个及以上疾病构成的重叠综合。目前，AILD

的主要药物治疗包括糖皮质激素、硫哇喋吟(Azathioprine,AZA)等免

疫调节剂，其他新型治疗包括生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输

注等。其中，由于长期使用糖皮质激素治疗的副作用较多，例如肥胖、多

毛、骨质疏松、糖尿病、高血压、情绪不稳定等；生物制剂因价格昂贵、

长期静脉用药等其他局限性无法很好广泛临床应用；而硫哇喋吟不仅价格

低廉、孕期使用较为安全，与糖皮质激素联用甚至可以减少其使用时间还

有用量，从而减少其副作用等诸多优点，所以在临床使用广泛。因此本文

着重探讨硫哩喋吟在自身免疫性肝病中的具体应用研究进展。

一、硫哇喋吟作用机制

硫哩喋吟是硫代喋吟的前体药物，硫代喋吟是喋吟碱次黄喋吟的类似物,

通过喋吟补救途径转化为鸟喋吟核甘酸，次黄喋吟磷酸核糖转移酶

(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HPRT)将磷

酸核糖基团从磷酸核糖焦磷酸(Phosphoribosylpyrophosphate,PRPP)

转移到硫代肌昔一磷酸硫代肌昔一磷酸(Thioinosinemonophosphate,

TIMP),然后，TIMP在相关酶作用下转化为硫代鸟昔一磷酸

(Thioguaninemonophosphate,TMP),TMP被转化为活性代谢

物硫代鸟昔三磷酸(Thioguanidinetriphosphate,TTP),TTP对

TP酶Rael的抑制是硫喋吟免疫抑制的一个主要机制［1］。此外，T细胞

和抗原呈递细胞之间的复合体形成也受到损害，抑制淋巴细胞增殖，并阻

断介导炎的细胞因子的表达，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用［1］。美

国肝病研究学会(AmericanAssociationfortheStudyofLiver

Diseases,AASLD)和欧洲肝病学会(EuropeanAssociationforthe

StudyoftheLiver,EASL)临床实践指南都推荐AZA作为AIH标准治

疗药物之一。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推荐PBC-AIH

(primarybiliarycirrhosis-autoimmunehepatitis)、PSC-AIH

(primarysclerosingcholangitis-autoimmunehepatitis)等重叠综

合征使用熊去氧胆酸(UDCA)联合免疫抑制剂的治疗方案［2,3］o对于

PBC、PSC的患者，相关的研究表明AZA并没有明显降低其的死亡率，

且不良反应明显，故目前不主张单独应用于PSC、PBC治疗。总的来说，

因相关研究不深，临床医师对于AZA应用还是经验不足且相对谨慎。

二、硫哇喋吟在AILD中的应用

2.1在AIH的应用

AIH是一种病因不明，与免疫损伤密切相关的炎性肝病，该疾病起病隐

匿，近30%的AIH患者在发病时表现为组织学肝硬化［4］。当该疾病不及

时进行治疗，可迅速进展为晚期肝硬化，且预后不良，因此AIH及时并有

效治疗至关重要。当AIH患者机体免疫系统失调，从而引起以T淋巴细胞

为主的免疫反应，最终造成肝组织炎持续及纤维化进展，糖皮质激素联

合免疫抑制剂作为一线治疗抑制其免疫应答，其中AZA作为AIH标准治

疗药物之一，其疗效已得到多项临床试验的证明。西方国家认为AZA与

糖皮质激素如泼尼