手性药物的研究发展.pdf

手性药物的研究发展

手性药物的研究发展

学号：312011*********姓名：王震班级：2011级化学2班

摘要：在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和

变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药

效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。

另外虽然手性药物的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子

所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸

大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，

因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差

异。因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。

关键词：手性药物的定义手性药物合成手性药物拆分发展趋势

1手性药物的定义：

人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜

像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两

个物体互为“对映体”。手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之

一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的手性环境中进行的。

由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问

题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理

活性的手性化合物组成的药物。药物的药理作用是通过与体内的大分

子之间严格的手性识别和匹配而实现的［3］。

在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、

代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。按药效方面的简单划

分，可能存在三种不同的情况：

（1）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没

有药理作用；

（2）一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药

理活性；

（3）两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺，

(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂

［2］。

2手性药物的合成：

自19世纪以来作为手性药物的合成的主要手段——不对称反应研

究已经有了100多年的历史，其发展历程经历了四个阶段：

（1）手性源的不对称反应；

（2）手性助剂的不对称反应；

（3）手性试剂的不对称反应；

（4）不对称催化反应:在底物A进行不对称反应时加入少量的手

性催化剂C，使它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化

剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产

物T，而C在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。由于不

对称催化反应是催化量的反应，对于产

生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化

反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法［3］。

3手性药物的拆分：

利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜分离法以及模拟流动床

法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。

（1）化学法：化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆

分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用

其物理性质的差异将其拆分。但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗

大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。近几年来，随着主客体

化学的深入研究而发展起来的包结拆分由于其拆分效率高、操作简单

及适用条件广泛等优点而受到重视。

包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次

级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出

来，从而实现对映体的分离［1］。

（2）超临界流体色谱法：超临界流体色谱具有简单、高效、易于

变换操作条件等优点，已成为和高效液相色谱和气相色谱互为补充的

拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔［1］。

（3）膜分离法：氨基酸的生物转移通常是由埋在生物膜中的载体

蛋白来传递的，这种转移的对映体选择性是非常高的。很久以来，人

们就希望将这种对映体转移体系用于分离技术中，通过膜分离进行旋

光异构体的拆分正是这种生物过程的模拟［1］。

（4）模拟流动床色谱(SMB)法：模拟流动床色谱(simulated

movingbedchromatography)技术是由D.B.Broughton在1961年

的一个专利中