地舒单抗注射液生物类似药（肿瘤适应症）临床试验指导原则（试行）.docx

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附件

地舒单抗注射液生物类似药

(肿瘤适应症)临床试验指导原则

(试行)

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目录

一、概述 3

二、地舒单抗注射液生物类似药临床研究策略 4

三、地舒单抗注射液生物类似药临床试验设计要点 4

（一）药代动力学比对试验 5

（二）临床安全有效性比对试验 6

（三）其他需要重点关注的问题 8

（四）适应症外推 10

四、小结 10

附： 10

参考文献： 11

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一、概述

地舒单抗（Denosumab）是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的全人源单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗体，作用于核因子κB受体激活因子（RANK）配体。地舒单抗注射液由美国安进公司研发上市，有用于不同适应症、装量和浓度均不相同的两个规格产品，分别为：XGEVA（70mg/ml，120mg:1.7ml）和PROLIA（60mg/ml，60mg:1ml）。在全球范围内，地舒单抗注射液以商品名XGEVA（以及在日本以商品名RANMARK）获批用于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移患者中骨相关事件（skeletal-relatedevent，SRE）的预防，以及不适合手术的骨巨细胞瘤（giantcelltumorofbone，GCTB）成人和骨骼成熟的青少年患者的治疗。在一些国家，XGEVA还被批准用于双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症的治疗[1]。地舒单抗注射液以商品名称PROLIA获批用于骨质疏松适应症的治疗。

2019年5月地舒单抗注射液（70mg/ml，120mg:1.7ml）在中国大陆获批上市[2]，中文商品名为安加维，目前获批适应症包括：（1）用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者；（2）用于实体肿瘤骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗

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或骨手术）的发生风险。

本文在已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[3]基础上，结合地舒单抗注射液的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为国内地舒单抗注射液生物类似药的临床研发提供参考。本文仅讨论应用于肿瘤患者的XGEVA生物类似药的研发考虑。

二、地舒单抗注射液生物类似药临床研究策略

生物类似药研发总体思路是通过系统的比对试验为基础，证明试验药与原研药的相似性，支持其安全、有效和质量可控等方面与原研药的相似性。依据逐步递进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。进行地舒单抗注射液生物类似药临床研发的首要前提是通过前期药学和非临床比对试验证明试验药与原研药相似，在此基础上，以在我国上市的原研药为参照药，开展药代动力学（PK）比对试验和临床安全有效性比对试验，以支持按生物类似药注册上市。

原则上，PK比对试验需要进行健康受试者单次给药比对研究，验证试验药与原研药PK特征的相似性。临床安全有效性比对试验需选择已经获批适应症人群，与原研药进行“头对头”比较的临床等效性研究。

三、地舒单抗注射液生物类似药临床试验设计要点

生物类似药临床试验应进行科学合理的设计，证明试验药与原研药的相似性。

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（一）药代动力学比对试验

试验设计：建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价地舒单抗注射液PK特征的相似性。

研究人群：健康受试者是评价试验药与原研药药代动力学差异的敏感人群。PK比对试验可选择健康成年受试者。地舒单抗的清除率和表观分布容积受体重影响，建议尽可能控制受试者体重在相对较窄的范围内。

剂量及给药途径：建议采用批准的临床治疗剂量，即：120mg/1.7ml/次，皮下注射。建议选择统一的注射部位。

采样点设计：PK采样点设计以能够准确反映试验药和原研药整体PK特征为原则。PK比对试验建议采集到给药后足够长时间的样品，应包括末端消除相，以评估试验药与原研药在血药浓度较低靶点介导消除机理占主导时的PK差异。通常AUC0-t/AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果AUC0-t/AUC0-∞比值80%的受试者比例20%，则需充分评估试验结果的可靠性。

终点指标与界值：建议提供全面的PK参数，包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax、Vd、清除率和消除半衰期等。PK比对试验主要终点指标的选择是等效性评价的关键要素。建议AUC0-∞和Cmax作为主要终点指标，试验