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脂质代谢在乳腺癌进展过程中的重要作用与机制
【摘要】乳腺癌是起源于乳腺上皮组的恶性肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势。
脂质代谢水平和调控作用在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、转移和产生耐药性的
过程中发挥重要作用。本文从脂质代谢成分(包括脂肪酸、三酰甘油和胆固醇)、
脂质代谢信号通路、脂质代谢调控基因3个方面,综述脂质代谢在乳腺癌进展过
程中的作用与机制,展望靶向脂质代谢治疗的潜在临床价值,为制定有效的治疗
策略和开发代谢靶向药物提供理论参考。
【关键词】乳腺癌;脂质代谢;信号通路;调控基因;作用机制;
进展
乳腺癌是来自于乳腺终末导管小叶单位的上皮性恶性肿瘤,其发病率逐年上
升,2020年全球女性乳腺癌新发病例约226万,占全部新发癌症病例的11.7%,
超过肺癌(220万,11.4%)成为全球性的第一大癌症[1]。乳腺癌是由基因-
膳食-环境等多因素共同参与的异质性疾病,其发病与疾病进展的机制一直是研
究热点[2]o有研究表明,脂质代谢是支持癌细胞快速增殖、迁移、侵袭和转
移的关键环节,脂质合成或摄取增强可促进癌细胞快速生长和肿瘤形成[3]。
脂质是一类由疏水性和双亲水性分子组成的高度复杂的生物分子,是生物膜
的结构基础,可作为信号转导分子或能量储备物质[4]。乳腺癌细胞通常被大
量脂肪细胞包围,形成富含脂肪酸的微环境,这种微环境可作为癌细胞增殖的外
部刺激因素。因此,调控脂质代谢对乳腺癌细胞增殖、侵袭、转移和耐药性的影
响尤为明显[5]。脂质代谢是为癌细胞提供能量的重要途径,探索脂质代谢异
常在乳腺癌进展中的机制,有望开发出潜在的治疗靶点。本文就乳腺癌脂质代谢
成分、信号通路及调控基因的研究进展进行综述。
脂质成分代谢在乳腺癌进展过程中的作用
代谢重编程是癌细胞的十大特征之一,乳腺癌细胞的代谢重编程除了Warbu
rg效应、三赧酸循环和氧化磷酸化、氨基酸代谢外,还包括脂质代谢重编程。
一项浸润性乳腺癌和良性乳腺病的病例对照试验[6]显示,乳腺癌组的三酰甘
油(triglyceride,TG)、总胆固醇(totalcholesterol,TC)、低密度脂蛋
白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)、极低密度脂蛋
白胆固醇(verylow-densitylipoproteincholesterol,VLDL-C)、载脂蛋白
A(apolipoproteinA,ApoA)和载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)高于
良性组(均P0.05),高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteinchol
esterol,HDL-C)及游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)低于良性组(均P〈0.
01),与国内外学者的研究结果基本一致[7-8]。高浓度TG可导致性激素结合
蛋白减少,产生高浓度的游离雌激素,从而刺激乳腺癌细胞增殖,加速乳腺癌的
进展[9]o有研究报道,原癌基因Src接收生长因子和肥胖微环境相关的因子
(如胰岛素和瘦素的信号),通过直接对磷脂酸磷酸酯酶Lipin-1(催化磷脂酸
向二酰甘油的转化,是TG合成的倒数第2步的关键酶)的酪氨酸磷酸化及上调
磷脂和TG的合成来维持乳腺癌细胞增殖[5]。在TG降解过程中,甘油三酯酶
(adiposetriglyceridelipase,ATGL)是关键的限速酶。Li等[10]研究显
示,肺部中性粒细胞内上调的ATGL抑制因子,如中性粒细胞脂滴相关基因,可
抑制ATGL的酶活性,导致肺部中性粒细胞中TG的水平增高,而在敲除中性粒细
胞ATGL后,能促进乳腺癌肺转移。该研究为乳腺癌进展和肺转移提供了新的靶
向治疗参考。
胆固醇是生物膜的结构成分,以HDL或LDL的形式结合在脂质和蛋白质中。
血清中胰岛素样生长因子T(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)与HDL-
C呈负相关,而IGF-1可以使乳腺腺体密度增加,后者被认为是引起乳腺癌发生
的独立危险因素[11-12]o胆固醇的代谢产物27-羟基胆固醇(27-hydroxycho
lesterol,27-0HC)可作
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