手性药物---罗思铭、王相宇、左梦凯、张志严、冯荣、方敏、孙迎春、张路玄.pdfVIP

手性药物及手性合成

作者：罗思铭、王相宇、左梦凯、张志严、冯荣、方敏、孙迎春、

张路玄

摘要:手性是自然界的属性，也是人类赖以生存的本质属性

之一，在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和

变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体

的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之

重。

关键词：手性、手性药物、手性合成、不对称催化

手性是自然界的属性。手性是用来表达化合物分子结构

不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能

叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对

映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的

原子的排列是三维的。如图1

中表示乳酸分子的结构式1a

和1b，虽然连接在中心碳原

子上的4个基团，即—H，—COOH，—OH和—CH都一样，

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但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同左手和右手

之间的关系一样，互为对映体。

1、手性药物

手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够

重合，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对

映体。对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，

分别用(-)、(+)、(±)符号表示。药物分子的手性标记通常采

用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及

其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示。过去多数化

学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的

外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外

消旋药物相比，具有疗效好、不良反应小等特点。

2手性药物的作用机制

手性是自然界的普遍特征，构成自然界物质的一些手性

分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不

同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关

系，所以叫做手性分子。在生命的产生和演变过程中，自然

界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，

氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。所

以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界

时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是

截然相反的:即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体

的疗效甚微或不起作用，有的甚至还有不良作用。手性药物

的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分

子识别而实现的，也就是在人体内药物通过与具有特定物理

形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一

种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能

适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。

通常，一种同分异构体有选择地结合。而另一种具有较小的

或无活性。

3、手性药物的种类

不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效

存在着显著差异，见表1。

4、手性药物的合成

合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法

两种。

化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合

物，主要有:①不对称合成法:就是将不对称因素如手性试

剂、催化剂等作用于某种底物进行反应，使之只形成一个对

映体的手性产品；②化学拆分法:将外消旋体转化为非对映

体，由于非对映体的物理性质不相同，人们可以将它们分开，

最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合

物，即可达到拆分的目的。③选择吸附法:利用某种旋光性

物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物

体，从而达到拆分的目的。另外，还有动力学拆分法、色普

拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。

生物合成法是指利用生物催化剂进行手性化合物拆分

核不对称合成的方法。主要有:①天然产物提取法:从生物

体内分离提取手性化合物是最直接、最原始的获得手性物的

方法。由于受生物资源和手性物含量的限制，此法难以满足

人类对某些有价值的手性物日益增长的需要；②酶