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环境因素引起的表观遗传变异探析-医学遗

传学论文-基础医学论文-医学论文

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在表观遗传机制建立和成熟过程中，环境刺激对出生前和出

生后早期的表观遗传水平有重要的影响，所产生的错误信息在以后的

表观遗传复制中被不断积累，最终导致个体随着年龄的增长而表观差

异越来越大。近几年提出的环境表观基因组学正是在基因组水平探讨

环境因素的表观遗传效应及其对基因表达影响的学科。研究表明，环

境因素可引起错误的表观遗传程序建立进而导致多种人类疾病，如肿

瘤、衰老、印记综合征、免疫疾病、中枢神经系统及精神发育紊乱。

长期以来，人们普遍认为作为有机体发育关键步骤的甲基化

只是静态地DNA修饰，不会随环境条件变化而改变。Salk生物研究

所的研究人员发现处于逆境下植物的DNA甲基化模式会发生变化，

从而改变对基因的调控，这意味着表观基因组并不只是一种静态指令，

这种指令也能根据植物的经历进行重写，该研究以及其他研究者的发

现共同证明，生活经历会给DNA打下印记[1].环境因素引起的人体

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表观遗传变异也已被证实。西班牙和美国的科学家首次利用全基因组

高通量分析对同卵双胞胎一种特殊的表观遗传修饰DNA甲基化进

行研究，通过对比双胞胎中正常的一方和患有自身免疫疾病的一方的

DNA甲基化水平，发现双胞胎双方大量基因的DNA甲基化水平不

同。同卵双胞胎的遗传组成几乎相同，存在于双胞胎之间的这些差异

表明除了遗传因素以外，还有其他因素（如环境因素）在决定人的

表型差异方面起重要作用[2].

1环境因素引起的表观遗传变异

1.1重金属导的表观遗传变异锌参与甲基化合物的生成与

调节，也参与DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase,DNMT）和

组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase,HDAC）等修饰酶的

构成。重金属如三价铬的暴露，使父系基因组表观遗传修饰改变，增

加子代癌症发生[3].近期研究发现，在植物和哺乳动物细胞体外和体

内实验中，镉可以导产生各种表观遗传变异，包括DNA甲基化、

组蛋白修饰、miRNA降解或翻译抑制等[4].为模拟真实情况下的重金

属暴露，镉、铅、锌等重金属联合暴露所引起的表观遗传变异也成为

学者们研究的新方向。

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1.2有机化合物导的表观遗传变异一些非遗传毒性致癌物，

如饮水氯化消毒副产物二氯乙酸（DCA）和三氯乙酸（TCA）,在体

内和体外试验中[5],未表现出显着的遗传毒性，但长期接触可导致啮

齿动物肝、肾、结肠的DNA和（或）原癌基因c2myc的低甲基

化，提示它们具有表观遗传活性。其他非遗传毒性致癌物，如三卤甲

烷类（氯仿，一溴二氯甲烷）、其他卤乙酸（二溴乙酸）、三氯

乙烯、过氧化物酶体增殖剂、芸香苷、胆汁酸等，也都有文献表明能

通过降低DNA甲基化而致癌[6].近期有课题组选用具有明确致畸作

用的酒精处理CP15-13心肌祖细胞，发现酒精可引起组蛋白H3K9

的高乙酰化及心脏发育相关基因的高表达，HATs活性抑制剂姜