FDA体内药物代谢药物相互作用研究-试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议介绍.pdf

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栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价

FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药

标题

品说明书的建议》介绍

作者光红梅

部门

正文内容

审评四部审评七室光红梅审校

I．概述

本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以

下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内

药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提

供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药

开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的

相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢

性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理

解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药

物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物

－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和

/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记

载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后

的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用

可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十

分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。

FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体

外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢

/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。

本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以

及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原

则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8临

床试验的总体考虑（1997年12月），E7对于特殊人群的临

床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的

结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老

年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异

的研究和评价（1993年7月）。

II.背景

A.代谢作用

药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常

与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、

代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝

脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过

与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降

解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶

系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖

醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响

药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药

物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影

响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改

变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个

药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用

药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况

下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴

露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们

的结构、分布以及消除有关。

B.代谢性药物－药物相互作用

很多消除代谢途径，包括大多数通过细胞色素P450酶系

代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制