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对照品标定方法需要注意的几个事项

对照品标定方法的选择要关注如下事项：

（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；

（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其

变色敏锐，并用电位法

校准其终点颜色。

（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴

定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；

（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3

个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结

果，并报告可信限。

如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的

原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论

含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。

用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多

组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一份

纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。

仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的

要求一般可适当降低。

质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究

资料，应具备较高的

纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。

用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工

作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供

原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析

结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检

定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂

量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定

结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法

法进行可靠性测验及效价计算。如果有USP标准品，一般情况下用外标法进行标

定，这个对照品的情况比较特殊。分析方法完全按照USP，做分析方法确认，做

为DMF的一部分，目的是为了申报FDA。标定这一块，如果有官方对照品，一般

只做红外和外标法，水分或者干燥失重之类的常规项目。如果没有官方对照品，

会做全套结构确认。一直都是这样做的，也接受过一些FDA检查，没有任何异议

的。

对照品管理方面存在问题，已经直接影响到成品的质量。

首先是对照品来源不规范。现场检查发现，有些企业使用的对照品是精制过

的原料药或“工作对照品”，虽经有关部门认可，但企业大多未规定其复标期限

和储存条件，对其使用期限也未进行验证，且记录不完整，很难做到溯源逐本。

其次是对照品管理不到位。目前大多数企业在使用对照品前没有按要求对其

进行验证；有些企业为方便，将对照品配制成浓度较高的储备液，但未能对其稳

定性和储存期限进行考查；部分企业对开封后的对照品管理不到位，仍然同未开

封的对照品放在一起继续使用，包装上未作任何标识，等等。

药品的对照品是指供药品物理和化学测试及生物试验用的物质，若管理不善

或超过使用期限极易导致其浓度降低。这样有可能使含量偏低的药品通过检验成

为合格药品，也会影响到原料药和中间体的质量控制。因此，药品生产企业应加

强对照品的管理。第一，要把握好对照品的来源，要使用国家认可的对照品，并

按要求对其进行相关验证；第二，要对“工作对照品”、开封过的对照品以及对

照品储备液的储存条件和使用期限进行验证，并做出明确规定，做好各项记录；

第三，应按要求做好对照品的账目管理、领用登记，并在规定条件下储存；第四，

建议对照品的提供单位同时提供对照品使用说明书，并明确使用期限及储存条件。

对药品注册中对照品（标准品）有关技术要求的几

点思考

审评三部张哲峰

标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标

准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法

或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含

量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定

所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药

品生物制品检定所提供制备