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ET-743，现代海洋药物研究的成功典范

海洋中蕴藏着丰富的生物资源，也包括许多人类至今尚未触及的未知领域。

由于海洋生态环境的特殊性（高压、高盐、缺氧、避光），使得海洋生物产生一

些结构特殊、生物活性显著的次生代谢物质，这些次生代谢产物成为药源性活性

物质的重要源泉。

ET-743（图1）是从加勒比海鞘Ecteinascidiaturbinata（图1）中分离得到

的一种四氢异喹啉生物碱类化合物Ecteinascidin743的简写。2007年在欧盟上市，

商品名Yondelis（Trabectedin，曲贝替定），用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌。ET-743

从发现、研究到上市，历经了现代海洋药物发展的全过程，生动体现了现代科技

发展对于生产力的巨大推动作用，成为现代海洋药物研究的成功典范。

图1ET-743结构图和加勒比海鞘图

1、ET-743的发现

在1969年美国国家癌症研究院在对抗癌活性物质进行广泛筛选的过程中，

发现海鞘的提取物显示较强的抗癌活性。1986年，伊利诺伊斯大学的Rinehart

小组从海鞘中分得系列细胞毒活性的单体成分ET-729，ET-743，ET-745，

ET-759A，ET-759B，ET-770(ET后的数字代表各化合物的分子量)。1990年，随

着现代波谱学技术的发展，借助于新的技术，特别是二维核磁共振技术的帮助，

Wright和Rinehart两个小组同时确定了ET-743的分子是一类具有四氢异喹啉骨

架的生物碱结构，ET-729，ET-745，ET-759A，ET-759B和ET-770五个结构类似

物的结构也一并得到确定。1992年，ET-743的结构得到了单晶Ｘ－衍射的确认。

从表1可以看出，ET-743和ET-729抗肿瘤活性最强，而最后将目标集中在

ET-743的后续研发上，是因为它的含量最高（约0.0001%）。

表1ET-743及其类似物的抗肿瘤活性

2.ET-743的化学研究

由于ET-743结构的新颖性和显著的抗肿瘤活性，引起了化学家的广泛兴趣。

因为ET-743在海鞘中的含量非常低，仅为百万分之一，从自然界中难以获得充

足的药源。有机化学家开始了对其全合成的研究。从1996年到2013年的近二十

年间，共有6个课题组分别进行了ET-743的全合成研究。分别是Corey(1996)，

Fukuyama(2002)，JPZhu(2005)，Danishefsky(2005)，Williams(2008)和Fukuyama

（2013）。

虽然有不同的课题组分别从不同起始物开始完成了ET-743的全合成，但总

体来说，合成步骤繁多，需要几十步反应，反应条件也比较复杂，难以满足工业

化生产的需要。

化学研究的突破由负责药物研发授权的PharmaMar公司实现。他们以

cyanosafracinB为起始原料，利用该分子与ET-743具有相似的五环骨架和手性

中心，进行半合成研究。通过对分子中相应部位的取代基进行结构修饰，最终得

到ET-743，共20步反应，总收率1.14％（图2）。由于cyanosafracinB可以通过

发酵的方法由荧光假单胞菌大量获得，从而能够获得足够量的药源供应。这也是

目前工业化生产采用的方法。需要说明的是，这一方法的成功，是在全合成研究

的基础上获得的。所以，虽然全合成没有在生产上得到应用，但是其研究方法和

取得的成果却为后续研究奠定了基础。

图2由cyanosafracinB半合成ET-743

3.ET-743的药理学研究

有了充足的药源，ET-743的药理学和临床研究才得以顺利展开。体外活性

测试表明，ET-743对包括白血病、黑素瘤、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、软组织肉

瘤、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等肿瘤细胞都显

示了良好的抑制活性。其药理活性远远高于目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物，

如紫杉醇、喜树碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、博来霉素及依托泊苷等