医学教材 靶器官毒理学.ppt

免疫抑制的机制一、直接作用（1）对免疫细胞的毒作用（2）对免疫应答过程的毒作用二、间接作用：主要是通过影响神经内分泌网络抑制机体的免疫功能。肾上腺皮质激素：对免疫反应各期和各个环节均有抑制作用。——诱发淋巴细胞凋亡——抑制巨噬细胞等抗原递呈细胞的功能——抑制细胞免疫环磷酰胺（烷化剂）：机制：通过与DNA烷化作用而终止细胞复制——杀伤淋巴细胞——降低NK细胞活性——抑制体液免疫和细胞免疫⒉Ⅱ型（细胞毒型）变态反应：第四节试验动物检测免疫毒性试验目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层：一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层：不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验药物对肝脏的毒性作用引起肝脏脂肪变的药物：酒精、四环素、甲氨蝶呤、维生素A、水杨酸盐等药物引起急性肾功能衰竭的机制：1、肾脏血管收缩，到达肾小球的血量减少，滤过血量减少，导致低灌注。2、药物引起肾小管损伤、坏死而增加通透性，使物质通过小管基底膜逆向扩散渗漏入空隙并进入血循环，导致肾小球滤过率减少3、降低小管细胞相互粘连，导致滤液重吸收通路受到妨碍，增加小管内压力，产生滤过进入小管运动的阻力。（一）神经递质代谢的改变可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。（二）干扰神经递质的储存和/或释放?利血平：干扰去甲肾上腺素、多巴胺的储存→递质耗竭?麻黄碱：促进去甲肾上腺素的释放?肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。?破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。二、受体与神经毒性1、作为受体配基的外源化学物吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。2、毒物受体鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。3、与受体间的作用类型直接作用：毒性作用的机制1、模拟内源性配基，起激动剂样作用；2、结合但不激活，起阻断作用；3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加；2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；三、细胞信号传导与神经毒性1、钙与神经毒性2、cAMP和cGMP与神经毒性四、神经胶质细胞与神经毒性1、保护性作用2、促进作用3、作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带第三节影响神经毒性作用的因素一、药物的分子构型和理化性质·多巴胺：正常神经介质，6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损；·5-羟色胺：正常神经介质，5，6-羟色胺：使5-羟色胺能神经变性。·左旋莨菪碱：强，右旋莨菪碱：弱。·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。二、生物因素的影响1、解剖理由：神经毒性的强弱：人→猴、狗、猫→兔、大鼠、小鼠2、生化理由：混合功能氧化酶与环己巴比妥3、种属差异4、种族和民族差异5、年龄的影响第四节药物引起的神经系统损害及其机制一、脑损害：炎性反应、弥散性出血、脱髓鞘性病变机制:1.变态反应2.使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫。二、颅神经损害：神经损害、耳毒性、锥体外系统合征三、脊髓损害：脊髓炎、上行性麻痹、脑计算神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎等四、神经肌肉损害：眼睑下垂、近端肢体力弱、呼吸困难五、精神病：幻觉、妄想、不安、失眠、健忘等第五节神经毒性作用的研究方法一、研究对象（一）整体和全脑（二）脑组织培养（三）脑分区（四）细胞及亚细胞组织的分离（五）生物大分子的分离二、研究方法（一）建立模拟人体神经系统病变的动物模型（二）形态学方法（三）电生理学方法（四）生化方法（五）神经细胞培养法药