靶向给药-药剂学研究的热点.pdfVIP

【关键词】靶向给药；药剂学；药物载体

0引言

常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治

疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治

疗作用，还会带来毒副作用.因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展

的一个方向，其中靶向给药系统（Targeteddrugdeliverysystem,TDDS）的

研究已经成为药剂学研究热点［1］.TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组

织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统.靶向制剂具有疗效高、药物用量少.

毒副作用小等优点.理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很

少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用.TDDS要求药物能到达靶

器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时

间，以便发挥药效.成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒

可生物降解.靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂

3大类.目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学

传递系统等.现就靶向给药方法研究进展作一介绍.

1载体介导的靶向给药

常用的靶向给药载体是各种微粒.微粒给药系统具有被动靶向的性能.有机

药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其

体内分布.微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)

或微囊(MC)，细胞和乳剂等.微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)

具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0μm)作为异物摄取于肝、

脾；较大的微粒(7~30μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于

50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.

肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，

其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病

变部位也是一重要原因.将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增

加药物的肝靶向性.米托蒽醌白蛋白微球（DHAQBSAMS）的体内分布研究发

现，给药20min时，DHAQBSAMS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著

差异，DHAQBSAMS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于

血液中［2］.张莉等［3］考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及

生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，

NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程

度上延长药物在小鼠体内的循环时间.纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道

较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被

制成了纳米靶向制剂［4］.王剑红等［5］采用二步法制备米托蒽醌明胶微

球，粒径在5.1~25.0μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4

倍.经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，

肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10h.在纳米

粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生

物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提

高毫微粒对脑组织的靶向性.Gulyaev等［6］以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁

酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉

素浓度是对照组的60倍.一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如

达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物

身上已取得一定的靶向治疗效果［7］.研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关

键因素，粒径越小越容易进入骨髓.彭应旭等［8］制得不同粒径的柔红霉素聚

氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24）nm骨髓内

柔红霉素浓度是大粒径组（425±75）nm的1.58倍.骨髓会因肿瘤浸润、化

疗药物或严重感染受到抑制.研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激

因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更

新、分裂增殖，并提高其活性.利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，

并避免血象中的不良反应.Gibaud等［9］以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫

微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.

基因治疗是一种专一性的靶向治疗.基因治疗