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闪光放疗免疫和代谢机制假说及临床应用研究进展

【摘要】闪光放疗（FLASH放疗）是一种以超高剂量率（40Gy/s）照射为主

要特征的放疗技术。临床前研究表明，FLASH放疗能显著减轻辐射对正常组织的

损伤，同时保持对肿瘤的杀伤能力，从“剂量率”维度上拓宽放疗适用范围，因

此被认为是未来具有颠覆性的放疗技术。然而，FLASH放疗的生物学机制尚不清

楚，且临床转化应用面临多方面的技术挑战。本文尝试从近年新兴的免疫和代谢

角度探讨FLASH放疗的生物学效应机制，梳理临床前研究和应用现状并总结当前

发展面临的挑战，旨在为其未来的临床转化提供参考和启示。

【关键词】放射疗法；闪光放射疗法；效应机制；超高剂量率；临床

应用

放疗是肿瘤治疗的主要手段之一，约有一半以上的肿瘤患者需要在其治疗过

程中接受放疗［1］。然而，传统放疗在应用过程中存在一些局限性，如对正常

组织的辐射损伤、肿瘤对辐射的耐受性，以及辐射诱导的二次肿瘤等问题。为了

提高放疗的治疗效果和安全性，在过去几十年中放疗技术围绕提高剂量分布的精

度并优化剂量分割方式不断创新，发展出如图像引导放疗（image‐guidedrad

iationtherapy，IGRT）、螺旋断层放疗（tomotherapy，TOMO）、质子放疗和

重离子放疗等新技术，以增强肿瘤和正常组织之间的差异效应［2-5］。通常情

况下，放疗总剂量的设定需要考虑肿瘤相邻正常组织和危及器官的耐受水平。当

前放疗实施所面临的重要问题是肿瘤对放疗的抵抗以及正常组织，尤其是重要器

官的放射损伤［6］。因此，为了克服传统放疗的限制，提高治疗效果，迫切需

要持续研发个体化、精准化的新型放疗技术。

闪光放疗（FLASH放疗）是一种全新的放疗技术，与常规放疗（0.1Gy/s）

相比，剂量率提高了数百倍［7］；展现出减少正常组织不良反应，同时保持对

肿瘤的杀伤效果的潜力。这种选择性保护正常组织的现象被称为“FLASH效应”

［8］。因此，FLASH放疗引领了一种全新的放疗模式，即通过提高剂量率来增

强治疗指数。在多个试验模型中的研究表明，FLASH放疗能够有效保护正常组织，

减轻辐射引起的损伤，并降低患者治疗过程中器官运动所带来的影响［9-11］。

FLASH放疗有望成为一种革命性的肿瘤治疗技术，为肿瘤患者提供更高的生存质

量和更长的生存期。本文将探讨FLASH效应、生物学机制、临床现状以及应用研

究，同时展望FLASH放疗的发展趋势，旨在为未来的肿瘤治疗提供重要参考。

一、FLASH效应

FLASH放疗的发展可溯源至20世纪60年代。Dewey等［12］在研究中首次

观察到沙雷氏菌在高脉冲电子辐射下表现出比常规剂量率照射更低的放射敏感

性，这一发现揭示了所谓的“FLASH效应”。随后，Hornsey等［13］在1971

年发现，高剂量率的电子束辐射引起小鼠肠道缺氧，当剂量率超过60Gy/min时，

组织中的氧张力显著下降，这种变化可以降低组织的辐射敏感性。2014年，Fav

audon等［8］的研究进一步探讨了组织对超高剂量率辐射的不同反应。该研究

对小鼠肺部进行分次15~17Gy的常规放疗（γ射线或4.5MeV电子束，≤0.03Gy

/s）和17Gy的FLASH放疗（4.5MeV电子束，≥40Gy/s），发现FLASH放疗未引

发肺纤维化，同时有效抑制了肿瘤生长，正式证实了“FLASH效应”的存在。20

17年，Montay‐Gruel等［14］研究发现，平均剂量率100Gy/s时，相较于常

规剂量率（0.1Gy/s）放疗，对小鼠大脑空间记忆具有显著保护作用。2021年，

在辛辛那提儿童中心开展了首次FLASH放疗临床试验，10名四肢骨转移患者接

受了姑息性FLASH放疗，结果显示其疗效和不良反应与常规放疗差异没有统计学

意义，为肿瘤患者的FLASH放疗提供了新的证据和启示［15］。当前不同国家的

研究者在试验中观察到FLASH效应，为进一步评估FLASH放疗的临床应用提供了

思路和奠定了基础。

二、FLASH效应生物学机制

传统放疗的基本原理来源于放射生物学经典“4R”理论（修复、再氧化、再

分布和再增殖），但这显然不能解释FLASH效应。迄今为止，关于FLASH效应的

确切生物学机制尚不完全清楚，研究者提出的氧耗竭假说、活性氧自由基假说、

过氧化物代谢和芬顿反应假说、自由基重组假说等只能部分解释FLASH效应，这

些在之前的系列综述中均有详细介绍［16-18］。近期，一种从免疫和