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SIRT6结构特点、功能及其与疾病的关系-病

理学论文-基础医学论文-医学论文

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沉默信息调节因子2(silentinformationregulator2,sir2)是一

种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)依

赖的去乙酰化酶,能够延长酵母和果蝇的寿命;人类中与Sir2同源的

蛋白有七个:SIRT1-SIRT7。基于分子系统发育分析,可将其分为四类。

SIRT1、SIRT2和SIRT3属于第一类,具有强大的NAD+依赖去乙酰化

酶活性;属于第二类的SIRT4则具有ADP-核糖转移酶活性;属于第

三类的SIRT5除了具有微弱的去乙酰化酶活性外,还拥有NAD+依赖

的去丙二酰化酶和去丁二酰化酶活性;最后发现的SIRT6和SIRT7

则属于第四类,其中SIRT6同时具有去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶

活性,SIRT7具有去乙酰化酶活性。七个sirtuin蛋白具有不同的细胞

定位,主要定位在细胞核的有SIRT1、SIRT6和SIRT7,其中SIRT7主要

定位在核仁;SIRT3、SIRT4和SIRT5主要定位在线粒体;SIRT2则主要

定位在细胞质中。Sirtuins能够通过调控能量代谢、基因组稳定性等

参与调控包括衰老在内的众多生命过程。本文则主要对其中之一的

SIRT6的功能与疾病的关系作一介绍。

一、SIRT6结构特点

人SIRT6基因定位在染色体19p13.3。全长含8个外显子,

其中4号外显子最短,含40个碱基,8号外显子最长,含838个碱基。

蛋白质分子全长355个氨基酸,分子量约39.1kD,等电点9.

12(Gertler等.2013)。SIRT6与其已知靶分子都主要定位在细胞核。

其在人和小鼠多种组织中都有表达,在人的大脑、肾和心中表达较高

(Michishita等.2005)。

SIRT6由N端、C端和保守的中心结构域组成(图1),C端和

核定位有关,与酶活性无关;N端与染色体结合及催化活性有关;中心

结构域至关重要,只要突变一个组氨酸就能使它催化活性消失,失去与

染色体结合能力。研究还发现,SIRT6与其它sir-tuin蛋白不同,在结构

上有展开的锌结合结构域,无螺旋束;有稳定的单螺旋,无保守的高度

灵活的NAD+结合环。

与其它大部分sirtuin蛋白不同,起初未发现SIRT6具有

NAD+依赖的去乙酰化酶活性,仅发现其NAD+依赖的核糖基转移酶活

性。直到2008年,才由Michishita等发现SIRT6的第一个特异的去

乙酰化底物H3K9,随后很快又发现另一同类底物H3K56(Michishita

等.2009)。随着研究不断深入,已知SIRT6的去乙酰化底物也包括非

组蛋白C末端结合蛋白相关蛋白(C-terminalbindingprotein

in-teractingprotein,CtIP)、乙酰化酶通用控制非抑制蛋白5(general

controlnonrepressedprotein5,GCN5)等。然而令人惊讶的是SIRT6在

体外的去乙酰化活性竟非常弱,与其去乙酰化的重要功能不匹配,但随

后的研究在一定程度解释了这个问题。Gil等发现SIRT6的去乙酰化

活性是核小体依赖的,只有H3和H4以核小体的形式存在时,才被

SIRT6去乙酰化。Jiang等则发现SIRT6晶体结构中一个大的疏水性口

袋结构(hydrophobicpocket)使它能在体内体外高效的从赖氨酸残基

上去除长链脂肪酰基基团。这种对长链脂肪酰基的亲和性使SIRT6

能去除肿瘤坏死因子-(tumornecrosis