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成盐问题讨论

一、

问：

小弟最近做个东西最后需要做个盐酸盐，就一个三级胺，我用EA溶解后滴加氯化氢的

EA溶液，变成乳白色的了，可之后神奇的便澄清了，在底部出现油状物，这种油状物蒸干

可得到无定形的固体，极易吸潮，貌似成盐没有问题，但是点板跑一长串，怀疑是成盐不完

全，核磁有点乱，但是可以明显看到有部分氢在向低场移动，当然还有很明显的成盐前的原

料，小弟郁闷的是三级胺不好成盐吗？就这部分成盐的的情况加酸还没有作用，跑板还是一

条线，拜托前辈们给点建议，先谢谢了！

答：

成盐变成油状物说明你用EA不好，我也遇到过几次这样的情况，一般我用盐酸甲醇成

盐，之后加入乙醚或者DCM把盐析出来，或者是成盐之后浓缩，然后再加小极性溶剂打浆，

我做过几次，效果都还不错。

二、

问：

药物为什么要用不同酸成盐，不同药物对于选择何种酸成盐有什么要求？

答：

用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想

的物理化学或生物药学性质，比如说改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、

提高稳定性、改变熔点（程）、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实

现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。

是将盐还是游离酸或游离碱开发成新药，取决于这些化合物的相对药学性质

和商业利益。如果游离酸或碱是一种高熔点的水溶性固体，一般而言成盐就没有

必要。如果化合物是液体，应首选固态剂型，因为油状物不易纯化，运输困难，

对氧敏感，批间差异大。虽然药物成盐之后有许多优点，但某些药物确实无法制

备出性质稳定的盐，在这种情况下，正确的选择就是开发游离酸或碱。也可根据

药理学性质来确定药物是以盐的形式还是游离酸或游离碱的形式继续开发。例

如，如果要求获得稳定的血药浓度，而游离酸或游离碱已可提供充足的血药浓度，

那么高度离子化的盐就不适宜。降糖药甲苯磺丁脲钠在高度离子化后可使血糖浓

度迅速下降，导致胰岛细胞瘤患者发生低血糖。因此，相应的游离酸甲苯磺丁脲

适用于口服，而甲苯磺丁脲钠盐仅用于胰岛细胞瘤的诊断。按照美国的新药审批

制度，已上市药物的一种新盐形被认为是一个新化学实体，如欲获得药物新盐形

的上市批准必须按要求进行全套试验。

虽然反离子有许多种，但常用的种类有限，盐酸盐和钠盐是两种最常见的盐。

固体口服制剂、溶液或注射剂可选择盐酸盐或马来酸盐，混悬制剂可选择恩布酸

盐、依托酸盐、甲苯磺酸盐，栓剂应选择游离碱。大分子量的甲苯磺酸盐不适合

于高剂量药物；高血压或糖尿病患者对于钠的摄入有严格要求，因此钠盐不适合

于治疗这些疾病的药物。动物实验显示，马来酸可导致狗的肾损伤，一些甲磺酸

盐可能具有基因毒性。USP2006版收载的产品中游离形式的药物占44％，以盐

的形式存在的药物占56％。

药物盐形的选择

药物的每一种盐形都具有独特的性质，盐形的最终确定其实就是在物理化学

性质和生物药学性质之间寻找平衡。雷尼替丁盐酸盐具有吸湿性，其临界相对湿

度为67％，本该淘汰这种盐形，但与游离碱相比，雷尼替丁盐酸盐的体内吸收

性能较好，通过改善包装可以克服该药的高吸湿性。

基本要求下列四项标准是选择药物盐形的基本要求：高结晶性、低吸湿性、

不同pH条件下的水溶液稳定性（由药物用途确定）、在加速试验中呈现优良的

化学和固态稳定性（即在40℃，相对湿度75％条件下具有最小的化学降解和固

态改变）。对于不符合上述任一项标准的药物盐形，不应再进行后续的开发工作。

此外，无多晶型现象或多晶型的数量有限，也是选择盐形的一个标准。

新药开发过程中应在长期毒性试验前，即Ⅰ期临床试验开始阶段进行药物盐

形的选择。如果在此之后改变盐形，则原先的毒理学、制剂和稳定性研究必须重

做，这会导致开发成本增加。如在长期毒理学试验以后引入新的盐基，则必须评

估可能导致的杂质改变，还必须证明新盐形与原先盐形具有生物等效性、药代动

力学等效性和毒理等效性。

基本过程盐形的选择首先从游离酸或游离碱的表征开始，然后是反离子的

确定、筛选盐的结晶条件、制备盐并确认，最后进行制剂预研究。

离子化程度是制剂开发和药物生理学性质的重要参数。pKa值是选择适宜的

反离子的基础。制备碱性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa小2；制

备酸性药物的盐，反离子的pKa应至少比药物的pKa大2，这样盐的溶解度才能

远大于游离酸或碱。“在位盐基筛选法”能按照化合物的溶解度