挑战恶性血癌，靶向FLT3药物迎进展！贝达药业、亚盛医药、东阳光药业等都在开发！.pdf

挑战恶性血癌，靶向FLT3药物迎进展！贝达药业、亚盛医

药、东阳光药业等都在开发！

▎药明康德内容团队报道

近日，安斯泰来（Astellas）FLT3抑制剂吉瑞替尼因“符合附条

件批准”正式被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，

申请的适应症为用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓系白血

病（AML）成人患者。这一消息的意义在于，它不仅意味着全球首个

获批单药治疗AML的FLT3抑制剂有望加速在华获批，同时也意味着

中国携带FLT3突变的AML患者有望迎来首款靶向疗法。

AML是一种骨髓造血干细胞和祖细胞出现癌变导致的恶性血癌。

FLT3基因突变是AML患者中最经常出现的遗传变异。目前，全球范

围内已有三款FLT3抑制剂获批治疗AML患者，中国尚未有针对AML

的FLT3抑制剂获批。根据公开信息，贝达药业、东阳光药业、亚盛医

药、海和生物等多家公司都在进行FLT3抑制剂的开发。本文节选部分

正在中国开发的FLT3抑制剂与大家分享。

FLT3与急性髓系白血病

FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种跨膜配体激活受体酪氨酸激

酶，通常在造血干细胞或祖细胞中表达，在骨髓和淋巴系统发育的早

期阶段发挥重要作用。FLT3通过与配体结合被激活，进而通过PI3K、

RAS和STAT5等多种信号通路促进细胞存活、增殖和分化。

在急性髓系白血病中，FLT3是最常发生的突变之一。在新诊断的

AML病例中，约30%存在FLT3突变，包括FLT3基因内部串联重复

FLT3-ITDFLT3FLT3-TKD

()变异和酪氨酸激酶结构域()出现的基因突变。

FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均组成性激活FLT3激酶活性，从而导致

FLT3-ITD

AML的增殖和存活。其中，突变最多，大约1/4的AML患

者会受这种突变的影响。

研究发现，与无突变的患者相比，FLT3-ITD突变的患者预后较差，

复发风险较高，总生存期降低。此外，约75%携带FLT3-ITD突变的

AML患者中在复发时仍有ITD突变。因此，开发针对FLT3的抑制剂

成为了治疗这类AML患者的希望。

FLT3抑制剂开启AML靶向治疗的新纪元

在相当长的一段时间里，化疗和骨髓移植一直是AML患者为数不

多的选择，而FLT3抑制剂的到来改变了这类患者的治疗格局，将AML

的治疗带入了靶向治疗新纪元。研究表明，FLT3抑制剂可通过竞争性

抑制FLT3受体中的ATP结合位点，导致细胞周期停滞和分化，杀死癌

细胞。截止目前，全球范围内已有三款FLT3抑制剂获批上市治疗AML，

分别来自诺华（Novartis）、安斯泰来（AstellasPharma）和第一三

共（DaiichiSankyo）。

▲FLT3抑制剂的作用原理（图片来源：参考资料【1】）

Midostaurin是诺华开发的一款多靶点激酶抑制剂，能抑制FLT3

与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。

2017年4月，midostaurin获美国FDA批准上市，与化疗联合使用

治疗FLT3阳性的AML初治患者。值得一提的是，在该适应症上，

midostaurin是25年来的首款新药，也是第一款与化疗联用治疗AML

的靶向疗法。

吉瑞替尼（gilteritinib）是安斯泰来与日本寿制药株式会社

(KotobukiPharmaceutical)合作开发的下一代FLT3酪氨酸激酶抑制

剂，安斯泰来拥有该药物在全球的独家开发、生产和商业化权益。

2018年底，FDA批准吉瑞替尼上市，用于单药治疗携带FLT3基因突

变的复发/难治性AML成人患