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同济大学《CellRes》揭示泛素化修饰与肿瘤微环境关联的奥秘

这项研究揭示了泛素化修饰能够通过Rheb参与到mTORC1感应

微环境中的生长因子信号，阐述了Rheb的泛素化修饰是肿瘤发生发展

的重要调控机制。

mTORC1作为微环境中营养信号的感应器，它能够感应微环境中

的氨基酸、生长因子、葡萄糖、胆固醇等信号，进而调控细胞及机体

内几个关键的过程：糖代谢、蛋白质代谢，脂类代谢以及细胞自噬等

【1,2】。但是，当mTORC1信号通路的关键蛋白（mTOR、GATOR、

PTEN、TSC、LKB、AMPK等）发生突变，将会导致mTORC1的活性

失调，进而导致细胞代谢及细胞增殖的紊乱，这也将是许多代谢相关

疾病主要诱因【3,4】。由此可见，mTORC1信号通路是维持机体代

谢平衡的核心，也是细胞代谢的重要前沿领域。深入探索mTORC1信

号通路的调控机制，能够为临床上基于代谢相关疾病的分子诊断、精

确分型、预后分析以及靶向治疗提供重要的理论。

mTORC1的激活主要由氨基酸和生长因子信号协同作用，其中氨

基酸信号主要通过Rags复合物调控mTORC1在溶酶体上的定位，而

生长因子信号主要是通过激活Rheb进而促进mTORC1的活性【2,

5】。

同济大学医学院王平教授课题组长期围绕肿瘤细胞与微环境交互

作用机制这一肿瘤生物学关键科学问题，系统探讨了肿瘤微环境的泛

素化调控。大量的证据表明泛素化修饰在肿瘤发生中有重要作用。泛

素化（包括类泛素化）作为重要的蛋白质翻译后修饰，一直是肿瘤生

物学研究的重点和热点。泛素化修饰是一个可逆的酶级联反应，由泛

素连接酶和去泛素化酶等精确调控。迄今有近600种E3泛素连接酶和

100种去泛素化酶被报道【6-8】。但是大部分E3泛素连接酶和去泛

素化酶与肿瘤发生的关系并不清楚。

那么，泛素化是否参与了mTORC1感应微环境中的营养信号，围

绕这一科学问题，同济大学医学院王平课题组以及MDAnderson

CancerCenter的Hui-KuanLin课题组在2015年“背靠背”发表论

文，同时发现了泛素化修饰能够通过RagA参与到mTORC1感应微环

境中的氨基酸信号【9,10】，2017年来自哈佛医学院的魏文毅教授发

现泛素化修饰能够通过GβL参与到mTORC1和mTORC2信号通路的

协同调控中【11】；此外，2018年，北京大学分子医学研究所/北大-

清华生命科学联合中心刘颖课题组发现泛素化修饰通过降解DEPDC5

参与到mTORC1感应微环境中的氨基酸信号【12】。

近日，王平课题组在CellResearch杂志上发表了题为

UbiquitinationofRhebgovernsgrowthfactor-inducedmTORC1

activation的研究论文，该文阐述了泛素化修饰能够通过Rheb参与到

mTORC1感应微环境中的生长因子信号。

Rheb作为mTORC1的直接激活者，对于mTORC1的激活起着

关键的作用【13】。该研究发现Rheb不仅可以被泛素化修饰，而且

它的泛素化修饰还受生长因子信号的调控，通过筛选鉴定了它的E3泛

素