几个药物中间体的市场前景分析.pdf

新型药物中间体的开发与应用

医药作为精细化工领域中重要的行业，成为近十年来发展与竞争

的焦点，随着科学技术的进步，许多医药被源源不断的开发出来，造

福人类，这些医药的合成依赖于新型的高质量的医药中间体的生产，

新药受到专利保护，而与之配套的中间体却不存在那样的问题，因此

新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好。新型医药中间体

品种众多，不可能完全介绍，本文简要介绍近年来国内开始研究、非

常值得关注的新型的医药中间体及一些重要医药中间体的新工艺。

1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇

非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线的

高选择性、环境友好性，使得羰基化合成的非甾体消炎药优于传统的

路线。羰基化合成萘普生的关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）

乙醇。国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1,3-二溴-5,5-二甲

基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢

还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产

物最终得到产品。

4-丙硫基邻苯二胺

4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑的关键中间体，

阿苯达唑是20世纪80年代末才上市的新药，对人体和动物毒性低，

是苯并咪唑类药物中药性最强的。以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠

在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，

然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上

含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外研

究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基

易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产

以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可靠。

另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距

离。

α-亚甲基环酮

α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心，其含有

α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成为合成很多重

要环状抗癌药物的重要中间体。文献报道合成路线有三，1）是环酮

和甲醛的羟醛缩合；2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮，

产物胺或季铵盐的热分解产生α-亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二

乙酯缩合后，与甲醛反应得到α-亚甲基环酮。国内中科院广州药物

研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反

应后，反应产物再与甲醛一起反应得到相应的α-亚甲基环戊酮、α-

亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等。其中第一步要在溶剂存在下

反应，溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等。

4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯

4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心脑血管疾病治疗药物尼

伐地平的中间体，尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发，1989年上

市的第二代钙拮抗剂，是目前国际市场上主导的心脑血管疾病治疗药

物，国内尚没有生产。以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在

下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者与乙酸甲酯、甲醇钠反应得到

4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。

C3-氯代头孢烯酸

C3-氯代头孢烯酸是重要头孢菌素头孢克洛中间体，头孢克洛是

由美国礼莱公司开发的第二代高效口服头孢菌素，由于其疗效明显及

口服优势，2001年在美国销售额达到8000万元以上，位居抗生素药

物第二。C3-氯代头孢烯酸合成路线有两种，1）是青霉素G盐经过氧

化、酯化、扩环、还原、氧化、还原、氧化、去乙酰基、水解等多步

合成，步骤太多，收率低；2）是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原

料，7-ACA在进行3-位的母核改造时，由于其7-位氨基和4-位羧基

活性很高，首先要进行保护，4-羧基保护常用方法将其制成叔丁酯、

二苯甲酯和对硝基苄酯；7-氨基的保护可采用苯氧甲基、苄基、以及

三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化试剂保护。然后进行亲核取代和还原反

应，首先通过含硫的亲核试剂，如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇对头孢

烷酸进行亲核取代乙氧基团，再用镍为催化剂氢化还原生成3-环外

亚甲基头孢烷酸；然后进行环外双键的氧化及还原，氧化剂一般选用

臭氧，其中关键要控制氧化深度，常用还原剂有亚硫酸氢盐、二甲硫

醚、二氧化硫及三甲基磷酸盐等；第三步是氯代、脱保护基及水解反

应，氯化剂可选用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固体光气等，可以

氯代、脱酰、水解一步完成得到C3l氯代头孢烯酸母核。

2-四氢萘酮

2-四氢萘酮主要用于医药和液晶工业，近年来国