胱抑素C与心血管疾病的关系.pdfVIP

胱抑素C与心血管疾病的关系

胱抑素C(cystatinC,CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的

成员之一,表达于所有的有核细胞,参与细胞内外蛋白水解的调控,保护

细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究已经发现

CysC参与机体许多生理与病理过程,包括作为反映肾小球滤过率

(glomerularfiltrationrate,GFR)变化的内源性标志物﹑肿瘤的浸润

性生长及转移﹑炎症的发生与发展以及心脑血管疾病等。现结合新近

研究就CysC与心血管疾病的关系作如下综述。

1、CysC的分子生物学与生理学

1983年Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化得到高纯度的半胱

氨酸蛋白酶抑制剂后被命名为CysC。CysC是一种低分子量、碱性非

糖化蛋白质,分子量为13.3kD(≈1.33*104),由122个氨基酸残基

组成。编码CysC的基因位于人类20号染色体,大约为4.3kb,通过对

启动及结构基因的研究提示,它的氨基酸序列在人类大多数组织中能够

稳定地表达,机体内几乎所有的有核细胞均能产生CysC,无组织学特

性。在人体内主要分布于细胞外液,如脑脊液、血液、精液、唾液及胸

水等。其中以脑脊液中含量较高,约占2%~4%,是血液中的5.5倍。

细胞内如神经细胞、甲状腺细胞、胰岛细胞等也有发现。

此外CysC在机体生成率相对恒定,与性别、饮食、体表面积、肌

肉量无关,年龄因素对其影响也甚小。肾脏是清除血液中CysC的唯一

场所,CysC可以自由地通过肾小球基底膜,在近曲小管内几乎完全被

吸收和降解,同时无肾小管分泌,其产生量不受其它因素的影响,故血清

CysC水平主要由GFR决定,所以CysC是一种理想的反映GFR变化

的内源性标志物。

目前对CysC的确切生理功能了解尚不够全面,但可以确定的是作

为半胱氨酸蛋白酶抑制剂,CysC的一个重要生理功能是调节半胱氨酸

蛋白酶活性,它所抑制的酶包括木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、以及溶酶

体释放的组织蛋白酶B、H和L等,它是迄今为止发现的对组织蛋白酶

B作用最强的抑制物。

2、CysC与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生发展包括脂质浸润、

血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑

肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMC)激活、选择性基质代

谢及血管壁重构等,而特异性的组织蛋白酶降解细胞外基质是血管壁重

构的必要条件。正常情况下,具有促弹性组织离解特性的组织蛋白S和

K在细胞的溶酶体内被包膜所包裹,与胞质其它成分隔开,而动脉中膜平

滑肌细胞和内皮细胞表达丰富的CysC,组织蛋白酶和其抑制剂CysC

的平衡对维持动脉壁的正常结构起着重要的作用。但在AS斑块处,由

于炎症因子的刺激导致细胞损伤,使组织蛋白S和K渗透入细胞浆和组

织间隙,而CysC的分泌量减少,造成组织蛋白酶和CysC的不平衡,使

组织蛋白酶的活性相对增加,促进细胞外基质降解及血管壁重构。

已证实在AS局部组织蛋白酶的活性增加而CysC减少。早在1999

年Shi等应用免疫染色法与免疫杂交法发现动脉粥样斑块与腹主动脉瘤

组织中组织蛋白酶S及K较正常血管多,而CysC含量较正常血管少。

无独有偶,Cheng等在大鼠颈动脉粥样斑块处通过免疫组化、蛋白印

迹分析、原位杂交等方法发现,在新生内膜的发展中组织蛋白酶S和K

的活性是增加的,