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CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题

二、化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年）

1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理

研究方面的考虑？

答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变

化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物

的有效性和安全性。此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，

以及药代动力学和组织分布的组织试验。如果药物的药代动力学行为

和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性

毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。

2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？

（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译

成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？）

答：需要。（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。）

3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床

应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？

答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面

基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、

病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试

验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。但应

注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临

床应用文献对于药品注册价值很有限。

4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代

动力学研究如何开展？

答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试

验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来

考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度

考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很

少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）

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口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求

的相关文献，应该是可以免做该研究的。当然是否可以免做仍应是一

个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的

复杂问题。

药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓

释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。

5、关于说明书中药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”

的原则是什么？“宽进”的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人

其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业

不敢生产，如何解决此类矛盾？

答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全

性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都

应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。当然，对于

不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。

对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患

者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书版本存

在的问题，是一种专业信息未完全公开的现象。随着今后说明书内容

的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。患者

应该听从专业医生的意见，而非凭感觉用药。

6、如何理解“注册分类3的化学药品，其遗传、生殖和致癌试验

无法用临床研究文献代替”？