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【靶点Talk】为什么联合用药喜欢用

VEGF+VEGFR？

血管生成对肿瘤发生、发展的重要影响的发现，使肿管生成变为肿瘤

研究的热点之一。今天给大家带来VEGF、VEGFR相关介绍，更多靶点

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1、VEGFR的“简历”

VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2可与多种VEGF

（VEGF-A,C,D,E）结合，形成同源二聚体，改变蛋白构象，自磷酸化，

进行信号转导。

信号通路

主要涉及MAPK和PI3K通路。MAPK调节细胞的增殖、生长、分化。

PI3K促进细胞代谢、血管生成，两通路都能促进肿瘤发生和发展。

肿瘤细胞在缺氧状态下激活HIF-1α，诱导VEGF-A表达，与VEGFR-2

结合，刺激血管生成，促进肿瘤生长。

肿瘤通过血管生成获得氧气和营养，快速生长。抑制VEGF或VEGFR

可抑制血管生成，因此VEGF及其受体成为调节细胞增殖、存活和血

管生成的药物靶点。

VEGF-A与VEGFR2的结合比其他受体结合更能促进血管生成，因此

相关药物研发围绕这两个靶点展开。抗体结合VEGF-A或VEGFR-2，

或小分子抑制剂抑制VEGFR-2激酶活性，抑制VEGFR-2信号转导，获

得治疗效果。

2、研究进展

VEGF和VEGFR都包含多种类型，两者结合关系如图所示。

VEGF-A和VEGFR-2是影响血管生成最大的因素。因此大部分抗血管

生成药物以VEGF-A和VEGFR-2为主要靶点进行设计研发，一类是

单克隆抗体，另一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂。

单克隆抗体

贝伐珠单抗靶向VEGF，抑制VEGF与VEGFR的结合，减少肿瘤的血

管生成。

雷莫卢单抗可特异性与VEGFR-2结合，阻断其与配体VEGF(A/C/D)

的结合，抑制血管内皮细胞的增殖和迁徙。

小分子抗血管生成药物

小分子抗血管生成药物（TKI）进入细胞内与VEGFR受体胞内末端结

合后，阻断受体末端的磷酸化，抑制下游信号传导，阻止血管生成。

肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞和功能失常的效应T细胞，联合

使用免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，可显著延长肿瘤血管正常

化的治疗窗，减弱肿瘤微环境中的免疫抑制过程，增加T细胞的浸润，

最终促进肿瘤消退。

雷莫卢单抗在实际治疗中会联合其它药物发挥作用。比如联合紫杉醇

用于治疗晚期胃癌。

单药疗法及与其他抗癌药物的联用，目前正在开展相关临床试验，用

于治疗多种癌症。（胃癌、非小细胞肺癌、大肠癌、肝癌、膀胱癌、

尿道癌、输尿管癌等）