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国家一类新药恩度临床研究进展

关大刚

（中国医科大学附属盛京医院肿瘤一科）

前言

血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用,涉及肿瘤从形成到转移全过程[1]。近年来,抗血管生成药物的迅速发展,为恶性肿瘤的治疗提供了新的手段及解决方案。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点,主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用,因此,与细胞毒性药物有很大区别,作用范围和临床表现均与细胞毒性药物不同,不易达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量,与常规化疗、放疗合用或续贯应用有更好的疗效[2]。本文就我国一类新药-恩度的临床应用作一综述。

恩度(endostatin)是先声麦得津生物工程有限公司研发的一种人源化广谱的抗血管生成药物,它通过其抗肿瘤作用机制是通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长，组织肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的扩散，切断肿瘤细胞血液的供应，是肿瘤细胞营养缺失而萎缩抑制消失。恩度于2005年9月获得SFDA颁发的治疗用生物制品第一类药品的生产批件和新药证书,并上市销售。

临床试验显示,恩度与抗肿瘤方案联合治疗癌症,可明显提高临床获益率（CRB）、显著延长患者的OS生存期。恩度被批准联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。恩度在临床上常与标准化疗方案联用,用于治疗头颈部、消化道、生殖系统肿瘤、以及恶性腹水等,一般不单独使用。其特点是:高效、低毒、无耐药性、治疗靶向明确，在具有抗肿瘤作用的同时，对正常细胞的生长无抑制作用，可以与其他化疗药物联合使用，具有良好的临床应用前景。

恩度的临床应用与研究

治疗非小细胞肺癌(NSCLC)：非小细胞肺癌(NSCLC)约40%~50%患者在初诊时已有远道转移,有远道转移的NSCLC患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4~5个月,1年生存率10%左右[3]。尽管新药（吉西他宾、紫杉类、长春瑞滨）和铂类联合组成第三代化疗方案疗效有了一定提高，但晚期NSCLC的化疗效果仍然不够理想，患者的生存受益仍然有限[4-5]。孙燕等开展的Ⅲ期临床试验对比NP(长春瑞滨+顺铂)方案+安慰剂或恩度一线治疗晚期NSCLC疗效,安慰剂组和恩度组患者的有效率（RR）分别为19.5%和35.4%(P=0.0003),临床获益率（CBR）分别为64.0%和73.3%(P=0.035),中位肿瘤进展时间(TTP)分别为3.6个月和6.3个月(P0.001),1年生存率分别为63.4%和74.3%(P=0.001)[6-7]。不仅如此,恩度连续三年被NCCN推荐为NSCLC一线治疗用药,这一成果是令人振奋的。

治疗大肠癌：大肠癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,80%~90%为分化型腺癌,增殖缓慢,对化疗具有较强的抵抗力,尤其是晚期和复发性大肠癌的治疗往往不理想。全身化疗能控制晚期大肠癌的症状,延长生存时间,提高生活质量[8]。目前,FOLFOX4(奥沙利铂+CF+5-Fu)方案是晚期大肠癌的主要化疗方案。王岚等[9]使用一线化疗药物联合恩度治疗晚期大肠癌23例，结果显示:23例患者中CR完全缓解2例,PR部分缓解10例,SD疾病稳定6例,SD6个月5例,PD疾病进展5例,近期有效率(CR+PR)为52.17%,临床获益率为78.26%。张容榕等[10]FOLFOX4方案联合恩度治疗大肠癌患者30例，结果显示PFS得到明显的提高。

治疗晚期黑色素瘤:恶性黑色素瘤源于神经嵴黑素细胞，其恶性程度高、转移早、预后差。在我国，其发病超过10000人/年，是目前恶性肿瘤中发病率增长最快的一种，年增长率约为3%～5%。早期皮肤恶性黑色素瘤通过手术95%～100%可被治愈，但由于国内这种疾病长期不被认识和重视，很多患者错失了早期治愈的机会，一旦出现远处转移，5年生存率直线下降，中位生存期只有约7.5个月。崔传亮等[11]使用恩度联合一线化疗药物治疗晚期黑色素瘤患者20例，结果显示联合恩度治疗晚期黑色素瘤与目前推荐的单药达卡巴嗪化疗相比，有效率提高约10%，PFS延长2.5个月，值得临床推广使用。

治疗乳腺癌:乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，发病率目前占女性恶性肿瘤的第一位。宋士军等[12]使用恩度联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌6例，结果显示6例患者共完成26个周期，平均为4．3个周期，获得CR1例、PR2例、SD2例、PD1例，客观有效率(RR)(3/6)，疾病控制率(DCR)(5/6)，生活质量改善者4例、稳定1例。袁霞等[13]使用恩度联合一线化疗方案治疗Her-2阴性乳腺癌肝转移5例，结果获得CR1例、PR2例、SD1例、PD1例，客观有效率(RR)(5/6)。