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第13章药物致癌作用

一、（了解）根据作用方式不同，将化学致癌物分为：

1、直接致癌物（directcarcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子

作用而诱发细胞癌变的化学物质。如各种烷化剂和某些金属致癌物等。

2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有

致癌性的化学物质。如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等。

（直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥

间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲霉毒素B1）

（活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）

二、（了解）非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主

要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。

（1）促癌剂（tumorpromotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发

挥致癌作用。

（2）细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物

的敏感性而发挥致癌作用。

（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿

瘤形成增多。

（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常

引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。

（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。

（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可

诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。

第14药物的生殖和发育毒性

1、基本概念

生殖毒性（父+母）

生殖细胞的发育与成熟性交卵细胞受精受精卵发育与着床胚胎器官发生与发育

分娩新生幼仔发育与哺乳

发育毒性（母）药物对胚胎发育的影响致畸（结构+功能）

2、药物对男性的生殖毒性

影响精子的发生和成熟

1）损伤DNA：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、白消安）

2）损伤蛋白质：甲氨蝶岭、阿霉素、环磷酰胺

影响精子输送

1）下丘脑-垂体-性腺轴激素的调节：乙醇、普萘洛尔、利舍平

2）自主神经系统：可乐定、乙醇、氯丙嗪

3、药物对女性的生殖毒性

1.药物对卵细胞和生殖道的毒性

1）影响卵子发育：环磷酰胺、氮芥、白消安

2）影响卵子输送：镉、吸烟

2.药物对生殖功能激素调节的毒性

1）影响孕激素：铅

2）影响下丘脑-垂体-性腺轴：吸烟、乙醇

3）影响雌激素：氯米芬、吸烟

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第15章药物的遗传毒性

1、基本概念

遗传毒性≠可遗传毒性

遗传毒性：

DNA损伤、基因突变、染色体结构改变、染色体数量改变

突变：

一种遗传状态、可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变

致突变性：

通过基因组可遗传的变异产生可遗传的表型改变

药物的遗传毒性，通过致突变作用来评价

遗传毒性往往由突变引起，但不是突变引起的唯一结果，只是突变的后果之一。

一、基因突变与染色体突变

基因突变(genemutation)

1、点突变

某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。

转换(transition)

嘌呤或嘧啶的相互取代

颠换(transvertion)

嘌呤和嘧啶的相互取代

点突变的后果

取决于是否在蛋白质合成过程中引起编码氨基酸的错误

同义突变：与密码子的兼并性有关

错义突变：可使密码子所编码的蛋白质部分或全部失活

无义突变：可使蛋白质合成提前中止，导致基因产物不完全或无功能

移码突变(frameshiftmutation)

发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列发生改变，形

成错误的密码，转译成为不正常的氨基酸。

诱发插入型移码突变的化合物

多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素B1

染色体畸变(chromosomeaberration)

1、染色体数目的畸变

整倍体畸变：秋水仙碱

非整倍体畸变：Down氏综合征

2、染色体结构的畸变

药物与突变类型

1.基因突变：

点突变：转换（亚硝酸）颠换（二乙基亚硝胺）

移码突变：多环芳香