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治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

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栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价

标题治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

作者王水强

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正文内容

审评四部审评八室王水强

摘要：在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中，试验设计与观察指标

的设置非常重要。本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。

关键词：急性缺血性脑卒中，药物临床试验，试验设计，观察指标。

缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一，常常可导致患者遗留语言、感觉或运

动功能障碍，严重者则可危及生命。其病程分为急性期（1～2周）；恢复期

（2～6个月）；后遗症期（6个月以后）。

对于急性缺血性脑卒中患者，其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因

等进行综合考虑，结合患者全身状态实施个体化治疗，在超急性期和急性期

采取积极、合理的治疗措施尤为重要，主要治疗措施包括以下几个方面：改

善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅

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压减轻脑水肿等。

改善脑组织血液循环，恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的

治疗核心，主要包括以下治疗措施：（1）血压管理；（2）溶栓（rtPA、尿

激酶）；（3）降纤（巴曲酶、降纤酶）；（4）抗凝：抗凝目的主要是防止

脑梗死的早期复发、血栓的延长及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成，促

进侧枝循环，常用药物为口服抗凝药、低分子肝素；（5）抗血小板：阿司匹

林等；（6）扩容升压，改善局部血液供应；（7）其他：扩血管。

FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。依达拉奉（自由基清除

剂，神经保护药物）、阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）已在日本获准生产，

用于治疗急性脑梗塞。胞磷胆碱是一种安全的药物，有些国家已批准用于治

疗急性缺血性脑卒中，基于在美国进行的4项口服citicoline的临床试验，荟

萃分析显示有一定疗效。

目前，尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题，治疗

缺血性脑卒中必须采用综合治疗，既要努力改善脑组织血液供应，又要根据

需要予以脱水降颅压等对症治疗。药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分，临床

试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。由于该适应症现有治疗的特点，

对拟用于急性缺血性脑卒中的新药，在进行临床试验时，需要特别注意试验

设计、观察指标等。

一、试验设计：

根据试验目的，如治疗、预防、疗效和/或安全性评价，进行相应的试验设计。

原则上，对于治疗性临床试验，为客观评价新药疗效、安全性，减少偏倚，

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最好采用随机、盲法（双盲或单盲）、平行组对照设计。如：（1）在标准治

疗的基础上，以安慰剂为对照，观察新药的临床疗效、安全性；（2）以急性

缺血性脑卒中患者为受试人群，以阿司匹林为对照药，观察西洛他唑

（Cilostazol）治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症

的安全性；（3）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，比较经典t-PA溶栓

治疗（0.9mg/Kg，60分钟内静脉滴入）与一种低剂量较长时间给药方法

（0.8mg/Kg，90分钟内静脉滴入）的疗效、安全性。

急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。在临床试验中，应本着科学、合理、

伦理的原则，尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗，影响预后。根据

拟研究药物的特征，应选择合适的人群作为受试者，在标准治疗的基础上给

予受试药物/对照药物/安慰剂，观察药物疗效、安全性。在以急性期患者进行

试验时，对于无溶栓禁忌症者，标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治

疗。

在治疗急性缺血