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多学科交叉运用的药剂学论文
1细胞生物学
靶向制剂的概念起源于诺贝尔医学奖获得者德国科学家
PaulEhrlich提出的“神奇子弹”(magicbul-let),近二十年来,脂
质体阿霉素等药物载体制剂的上市,把肿瘤的药物治疗带入了“分子
靶向药物”时代。药剂学也从传统的工业药剂学,发展到了新型的分
子药剂学领域。通常根据靶向制剂在体内的靶标不同,将靶向方式分
为:一级靶向(作用于特定器官和组织)、二级靶向(作用于特定细胞)
和三级靶向(作用于细胞内特定部位和细胞器)。三级靶向主要是新型
分子药剂学的研究领域,细胞生物学(Cellbi-ology)的学科基础有助
于分子药剂学的深入发展。线粒体是真核细胞中由双层高度特化的单
位膜围成的细胞器。主要功能是通过氧化磷酸化作用合成ATP,为细
胞各种生理活动提供能量,是细胞生长的能量工厂。已有学者研究以
线粒体为靶点的新型药物传递系统,通过作用于细胞内的线粒体,促
进癌细胞的凋亡及坏死,起到靶向治疗肿瘤的目的[8]。干细胞
(Stemcells)是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,在一定条件下,
它可以分化成多种功能细胞。肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移
及复发有着重要作用。从本质上讲,肿瘤干细胞通过自我更新和无限
增殖维持着肿瘤细胞群的生命力,肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使
肿瘤细胞的转移成为可能。已报道通过脂质体及其靶向修饰技术,可
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以靶向传递抗癌药物至肿瘤干细胞[9]。细胞内涵体逃逸
(osomalescape)是一些药物发挥效应的必经过程。采用制剂技术来加
强这些药物的内涵体逃逸是药剂学前沿的研究热点。如在RNA传递实
际应用中,必须克服递送后RNA被内涵体包埋这一问题。一些研究运
用内涵体溶解肽、化学内涵体溶解剂和光诱导内涵体逃逸的策略来解
决这一问题[10]。此外,将细胞穿透肽(CPP)-药物复合物靶向递送
到特定器官、肿瘤、病毒感染细胞的方法对于实际治疗应用也是必要
的。近年来在这方面已有很大进展,尤其是通过非共价结合形成药物
CPP复合物[11]。纳米技术已经在药剂新技术中具有重要位置。由
此产生的纳米药物具有增加难溶性药物溶解度、吸收和生物利用度的
优势。新型的纳米材料已经用于改善疾病的诊断和治疗,通过有效传
递药物、生物大分子和成像剂到靶部位的细胞。这种诊断性和治疗性
的药物也叫纳米药物(Nanomedicine)。这需要部位特异性的细胞传递
以及随后亚细胞的定位。探究纳米药物进入细胞的路径对于纳米药物
的开发十分重要。纳米药物可以通过很多通路进入细胞,但目前并未
完全清楚。纳米药物可以通过网格蛋白介导、小窝蛋白介导、内涵体
通路、溶酶体通路或巨胞饮方式进入细胞[12]。
2材料学
与药剂学相关的材料学(Materials)包括药用高分子材料学、晶
体材料学、生物材料学等。以高分子聚合物为基础的聚合物前药已经
有二十年以上的发展历史,高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羟丙基)
甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最为常用[13]。聚合物前药用于
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肿瘤治疗主要基于肿瘤部位的EPR效应(加强穿透和滞留效应),一般
认为分子量大于20000的聚合物EPR效应最为明显。聚合物前药载药
量也从5%~10%发展到30%以上,聚合物前药在溶液中可以形成0~
20nm左右的纳米粒子,因此该类药物也是纳米药物的一种。聚合物
前药通常以酯键、酰胺键、二硫键等相连,此外,也出现了温度敏感、
pH敏感、酶敏感的连接键类型。这些类型进一步丰富聚合物前药的
发展方向和内容。目前,该类药物还没有上市品种,最接近上市的是
聚谷氨酸-紫杉醇前药,进入了Ⅲ期临床。很多聚合物前药因为药效
降低及非靶器官的副作用终止于Ⅱ期临床[14-15]。这类药物还需进
行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。难溶性药物增溶
及生物利用度的改善一直是
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