盐酸环丙沙星药物研制.pdfVIP

药物中间体环丙胺的合成

简介：环丙胺是一种重要的医药合成中间体，用于合成环丙沙星、恩氟沙星、斯帕沙星等抗

菌药物；也是合成环丙草胺、环丙津等化学除草剂的合成原料。

合成工艺：γ-丁内酯为起始原料,经开环、醇酯化、环合、酰胺化,然后在次氯酸钠碱液中

经Hoffman降解生成环丙胺。

工作情况：1992年在太原制药厂参与该项目，已过去有20多年，当时作为该项目工艺员，

参与到环丙胺的小试和中试放大，尤其在中试车间做了很多工作，并带领三个班组10多人

做了中试生产工作。

本项目做了以下改进：当时γ-丁内酯经HCl开环是国内普遍采用的合成方法，但要用

到高压反应，所以采用的工艺是先SOCl开环生成γ-氯代丁酰氯，再酯化、环合、酰胺化、

2

Hoffman降解生成环丙胺。只要常压下即可反应，但反应时间较长，尤其酯化要十几个小时。

当时做了大量工艺摸索提高总收率，经五步骤反应下小试总收率为46%左右，中试放大要低

2-3%。盐酸环丙沙星作为国家”八五”攻关项目最终投产，形成年产量1500吨中间体。

麦草畏除草剂合成：

简介：麦草畏（Dicamba）,化学名是3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸，是一种转基因作物抗性除草

剂，主要用于小麦、玉米除草，随着耐麦草畏作物的开发，其市场前景广阔，目前已处于快

速增长期。

合成工艺：以2,5-二氯苯胺为原料经重氮化、水解、Kolbe-Schmidt反应羧基化、成醚、水解

得到麦草畏。

工作进展：

2，5-二氯苯胺高温水解过程复杂，生成的苯酚不能有效分离，会和重氮盐反应生成偶氮产

物，所以当时做了大量工艺摸索，采用反应液底部通蒸汽和蒸馏同步进行，最终2，5-二氯

苯酚收率达到80-85%。

在第二步羧基化反应需要高温、高压进行（150℃，6MPa），且反应时间长，初期反应时间

有10多个小时，且为可逆反应，单程收率只有45%左右，经不断工艺摸索，反应单程收率

达到理论值，且很好的回收未反应苯酚，使总收率达到80%左右。

第三步是甲基化反应，目前采用的甲基化试机主要是硫酸二甲酯，实验用硫酸二甲酯可以达

到85%收率，但硫酸二甲酯属于剧毒，碳酸二甲酯反应活性差，本研究采用氯甲烷做甲基化

试剂，但问题是氯甲烷在碱性条件下消耗太大，反应又在高压下进行，所以改造高压釜装置，

在反应过程中同步通入氯甲烷气体以减小消耗。使得氯甲烷消耗量成倍减小，收率不变。

麦草畏已经对原料成本、生成设备、生成工艺做了评价。

2,4-二氯苯氧乙酸（简称2,4-D）合成

简介：2,4-二氯苯氧乙酸（简称2,4-D），是一种新型抗性除草剂，新安化工2015年新立项课

题，

合成工艺:分两步，第一步是苯酚和氯乙酸钠在碱性条件下反应生成苯氧乙酸，第二步是苯

氧乙酸再和氯气反应生成2,4-二氯苯氧乙酸产品。

存在问题及解决方法：第一步合成存在问题是氯乙酸钠在碱性条件下长时间反应（大概

2小时），会大量水解，造成单耗增加。长时间反应后氯乙酸消耗较大。配制氯乙酸钠后尽

快加入苯酚，调节合适PH值使反应尽量少消耗氯乙酸钠，使氯乙酸消耗减少30%左右。

第二步苯氧乙酸和氯气反应在无水醋酸中进行，反应条件很难控制，很容易生成2，5-二氯

苯酚等异构体，采用在线液相色谱仪及时检测出生成物，摸索出较好工艺条件。

但目前此项目还是存在氯化收率不稳等问题，目前暂时搁置。

草铵膦除草剂的合成

介绍：草铵膦（Glufosinate-ammonium），别名:4-[羟基(甲基)膦酰基]-DL-高丙氨酸;CAS号:

77182-82-2，分子式:C5H18N3O4P，分子量:215.19。属于（灭生性）触杀型除草剂。草铵

膦开发于上世纪80年代，是世界大吨位的农药品种，也是世界第二大转基因作物耐受除草

剂，德国拜耳公司的草铵膦系列产品销售额年均约3.1亿美元。

工作进展：草铵膦合成步骤复杂，草铵膦合成工艺分为三个部分，分别是甲基亚膦酸二

乙酯部分、草铵膦盐酸盐部分、草铵膦铵盐部分。主要工作是做了甲基格式试机的制备和甲

基磷酸二乙酯的合成，格式化反应是自由基反应，反应强放热难控制，对原料和溶剂水分要

求高，通过不断摸索工艺，较好掌握了格式试剂制备方法。由于二酯的热稳定性差，对

空气水分有很敏感，所以对精馏塔的性能和操作控制要求都很高。后来订制了真

空保温塔体，通过验证达到了很好的效果，精馏后二酯中间体含量为95%左右，

四氢呋喃＜1%，物料回收率80%左右。

草铵膦项目总收