糖尿病及慢性并发症药物治疗进展.pptx

糖尿病及慢性并发症

药物治疗进展

;;

胰腺

胰岛素分泌减少

高血糖症

葡萄糖摄取减少

肌肉;

降糖药物的发展;

传统治疗2型糖尿病的药物;;

二甲双胍;;

基因转录;

噻唑烷二酮类：生物效应

加速脂肪细胞分化

增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪

降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）

TNF-a表达减少

不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂;

?水肿患者慎用

?心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测

?有心衰危险的患者密切监测

?心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2

?心衰及其他心血管疾病慎用3;

代表药物;;

非SU胰岛素

促泌剂

20世纪90年代后期

开始用于临床;;

磺脲类的药理机制;

磺脲类药物

禁忌症

已知对该药物有低血糖反应

DKA(酮症酸中毒)

1型糖尿病

推荐的剂量范围

格列美脲：1-4mgQD

格列吡嗪控释片：5-20mgQD

格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药 调整剂量

如有需要每周一次(取决于作用机制);

磺脲类药物的药理作用——共性;;;

21世纪10年代SGLT-2抑制剂类 ;;

健康受试者（n=8）口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应

与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后C肽水平更高，证实肠促胰素效应

NauckJ.ClinEndocrinolMetab,1986,63:492-498.;;

GLP-1的生理作用1,2

脑;;

?DPP4广泛表达于组织和细胞，包括肾、肺、肾上腺、肝、小肠、脾、睾丸、胰和中枢神经系统以及淋巴细胞和巨噬细胞表面2

?DPP-4以细胞膜结合蛋白及可溶性蛋白的形式存在于循环血液中2

?DPP-4（即CD26），是一种细胞膜表面糖蛋白，其胞质域很短，包括6个氨基酸，1个跨膜区和具有DPP-4活性的胞外结构域3

-免疫反应时CD26表达往往升高，这表明CD26在T细胞活化和趋化因子的调节方面起着关键作用3;

DPP-4将寡肽的氨基末端或第2个氨基酸为丙氨酸或脯氨酸的蛋白氨基末端剪切去2个 ,抑制其活性3

GLP-1的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，是DPP-4的作用底物，GLP-1被迅速剪切成短的GLP-1(9-37)orGLP-1(9-36)NH23

GLP-1迅速(t1/2=1–2分钟)被DPP-4裂解失活，导致氨基末端肽缩短为GLP-1(9-37)andGLP-1(9-36)NH23;

?肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高

DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用

GLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.;

GLP-1受体激动剂按分子结构分类

第一类是基于exendin-4结构，由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低

第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽

国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同;;

?与人GLP-1的同源性为97%

?C-16脂肪酸（棕榈酰）

?与白蛋白非共价结合

?半衰期为13小时;

6%

8.6%;

各种GLP-1受体激动剂的临床应用要点和主要推荐意见;

1、α-氨基酰类;;

Gemigliptin结构类似于上市药物西格列汀，2012年在韩国上市，商品名为Zemiglo

Anagliptin、Teneligliptin于2012年在日本上市，用于2型糖尿病的治疗

2015年3月，全球首个每周口服一次的降糖药Trelagliptin获日本卫生劳动福利部批准用于2型糖尿病的治疗

恒瑞制药公司研发的1.1类新药Retagliptin是西格列汀的“Me-too”药物，正处于临床研究中;;;

常用降糖药唯独缺少肾脏通路;;

?Dapagliflozin2012在欧洲上市；201