浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发.pdfVIP

浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发

药物研发过程中，原料药始终处于先头部队的位置，其进展往往

直接影响后续的制剂开发、临床前及临床研究，以及最终的商业化，

应受到足够重视。

药物研发有很大的不确定性，是高风险高回报并存的行业。企业

为了降低药物研发的风险，一般尽可能投资具有明确成药性的分子，

且为能早日完成药品上市，希望诸多研发工作能提前做好准备，为后

期研发节省时间，降低不确定性。同时为了减少投入，药企总希望能

减少研发投入，以降低成本。因此，基于产品各阶段的特点，为了实

现对各阶段投入的精准把握，企业往往会制定出迥异的定制化研发策

略。企业所制定的研发策略往往迥异。而研发投入的程度也会随着研

发阶段的进展而变化。原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过

程，将伴随药物研发对的整个生命周期。随着各研发阶段策略及投入

程度的变化，原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。

本文浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发，借此抛砖引玉，望

更多人探讨和关注。

临床前的原料药工艺开发

临床前的原料药工艺开发，主要目的是快速的制备百克级的原料

药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性

数据。这一阶段是首次取得相对较大量的产品，对于产品的质量属性

要求是没有明确的概念，通常选择接受较宽松的质量标准。同样对于

工艺的要求也是比较低的，比如1、2类溶剂的使用，重金属残留，柱

层析纯化等。

为大家提供一个产品质量控制比较实用的研发技巧：在同样纯度

要求的前提下，毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个

杂质，可以通过掺杂质的方式实现。

毒理批的另外一个重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如产

品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题，其实这可为下一阶段的

研究做准备。

临床I期阶段的原料药工艺开发

通过对毒理研究数据的分析，科研工作者对原料药的理化性质及

其重要杂质有了初步的了解，这时将会建立初步的原料药质量标准。

临床I期是原料药首次在健康人群中使用，一般会招募20-100健康自

愿者，用于确定用药的安全剂量。这就意味着，对于原料药的纯度和

形态，如晶型及盐型都会提出一定的要求；包括原料药中的杂质含量

也需要有比较明确的控制和说明。药物研发人员会对工艺使用的溶剂、

重金属，及关键杂质进行分析和设置相应的控制标准。但临床I期的原

料药标准也是比较宽松的，可以依据毒理数据和拟定用药量进行调节。

通常情况下，毒理批覆盖杂质含量较高。

有了上述的认识，我们容易发现原料药研发在这一阶段下有几个

突出特点：

1.原料药的用量一般会在公斤级别，会根据试验人数和给药量的

不同而改变；

2.产品的制备需要在符合GMP要求的环境下完成；

3.需要考虑工艺进一步优化的可能性等。

这一阶段原料药研发的流程一般包括合成路线的选择、质量标准

的建立、GMP起始物料的选择及初步标准、实验条件的优化及优化计

划、分析方法的开发及确认、产品的结构表征及确认、生产计划的制

定和稳定性方案的起草等等。所以这一阶段，工艺研发人员会和质量

控制部、质量保证部及中试生产部门有比较多的交集。

工艺开发在这一阶段一般会优先考虑以下几点：

1.如何保证产品的质量及产品交付；通常会通过对产品及最后中

间体的研究找到关键工艺控制点；

2.筛选出可持续优化的路线。关于这一点，药企通常采用两种应

对策略：1)全面筛选可能的路线，找到合适的路线再进行进一步的优

化及中试生产；2)沿用临床前研究的路线，实现快速交付，同时做进

一步的路线筛选和评估；

3.重点优化GMP步骤以确保工艺的稳定性及其环境友好性；

4.进一步收集工艺参数及产品信息，为下一阶段研发提供数据。

临床II期阶段的原料药工艺开发

在临床II期研究阶段，通常药企会招募100~300名患者，研究药

效及药物副作用。这一阶段对原料药的需求一般将增加到十至几十公

斤级。同时，随着对原料药理化性质理解的进一步加深和对原料药关

键杂质指标设置的进一步合理化，势必会对原料药的工艺提出更高的

要求。

这一阶段的工艺开发要求工艺化学家和各个部门沟通更加频繁和

紧密。他们在与分析部门沟通中，需要确定如下方案：

1.分析方法的研发方案，如精密度、准确性、通用性及验证等问

题及解决方案；