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【有机】JACS：（+）-Dihydro-β-erythroidine的不对称

全合成

刺桐生物碱是一类具有独特四环骨架结构的天然产物，含有以右

S

旋（）方式连接A、B和C环的α-三螺环胺骨架。根据D环的不同，

可以分为芳香族和非芳香族（内酯）生物碱；依据A和B环中C1、

C2、C6和C7位存在的共轭不饱和度或A环中C1和C6位存在的双

键还可以进一步细分（Figure1B）。(+)-Dihydro-β-erythroidine

（DHβE（1），Figure1A）是从墨西哥珊瑚植物Erythrina

Americana家族的种子中分离得到的，是最有效的尼古丁乙酰胆碱受

体（nAChR）拮抗剂之一，具有抗抑郁样活性，并且可以用于帕金森

病的治疗。其他几种刺桐生物碱也具有抗抑郁作用，其中许多已被用

作传统墨西哥药物中的镇静剂和催眠药。因此，刺桐生物碱是药物先

导物发现的重要来源。

鉴于其独特的结构特征和广泛的生物活性及应用，刺桐生物碱已

成为全合成的主要目标。2006年，Hatakeyama课题组经过26步完

成了(+)-β-Erythroidine（β-E,2）的不对称全合成；随后，Funk课

题组以20步完成了外消旋(+)-β-E（2）的全合成。近日，丹麦哥本哈

根大学JesperL.Kristensen课题组与灵北制药PauloVital等人完成

了DhβE（1）的首次不对称全合成，该成果发表于近期的J.Am.

Chem.Soc.（DOI:10.1021/jacs.9b04626）。

J.Am.Chem.Soc.

（图片来源：）

DHβE（1）的逆合成分析（Figure1C）：

作者依赖于后期钯催化的C13-C14键的烯醇化偶联-内酯化构建D

环；通过Dieckmann缩合和还原胺化来组装C环，为螺环胺骨架提供

所需的氧化态；通过闭环复分解（RCM）和不对称烯丙基化分别引入

C1-C6双键和C2-C3键，从而关闭A环并建立母核结构4；利用Tsuji-

α

Trost不对称烯丙基烷基化在C5位引入-叔胺手性中心。总之，通过

上述方法，作者快速组装得到刺桐生物碱的四环母核骨架。

具体的合成路线（Scheme1）：

首先，作者以市售的酮酯7为原料在Pd/配体9催化下与乙酸烯

丙酯8进行Tsuji-Trost不对称烯丙基烷基化，引入关键的氮杂-三级立

体中心得到烯丙基酮酯6，其经Upjohn双羟化、末端烯烃氧化裂解得

到二甲基缩醛10，再经Wittig亚甲基化得到烯烃11。随后，作者将

其与烯丙基硼酸酯（12）进行烯丙基化，然后原位水解得到烯丙醇13

（13:C3非对映异构体=1.8:1）。由于烯丙醇13的非对映异构体难以

分离，作者将其羟基甲基化得到甲醚5，然后进行烯烃复分解反应得到

双环酯15，并通过柱色谱法实现其与非预期的非对映异构体之间的分

离，其C3位相对构型是通过-C3-H与-OCH之间的NOE效应确定

3

的。参考Hatakeyama课题组报道的方法，作者将15脱保