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2024原发性肝癌的免疫治疗方案

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重

威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝

内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占

85%～90%。肝癌的治疗方式如肝切除术或肝移植术仅适用于早期患者，

现有的全身治疗方案疗效也有限。

本文是美国学者发表在Hepatology（影响因子：14.679）上的一篇综述，

总结了目前的一些免疫治疗方案，包括免疫检查点抑制剂联合靶向治疗、

免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗以及疾病

早期的免疫治疗。

免疫检查点抑制剂联合靶向治疗

1.CTLA-4靶向单抗

一项单组II期研究纳入21例晚期HCC、Child-PughA级或B级合并丙

型肝炎患者，对抗CTLA-4抗体Tremelimumab进行评估。结果显示分

别有45%和25%的患者出现3级AST和ALT升高。其中可评估疗效的

17例患者的客观缓解率（ORR）为17%。全部21例患者的意向治疗分

析显示，中位疾病进展时间（TTP）为6.48个月（95%CI3.95-9.14），

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中位总生存期（OS）为8.2个月（95%CI4.64-21.34）。

2.PD-1靶向单抗

目前，虽然PD-1单抗在I/II期研究中均出现ORR（14%~20%）和持久

缓解，但将纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）作为一线治疗药物和将帕

博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）作为二线治疗药物的III期研究均

显示，患者的OS在统计学上无显著改善。开发生物标志物以改善患者的

治疗选择，以及对联合治疗的研究，或许能激发出免疫检查点抑制剂治疗

HCC的全部潜力。

3.PD-1单抗的生物标志物探索

在接受抗PD-1单抗治疗的晚期HCC患者中，几种潜在的生物标志物可

能与ORR和OS改善相关。在CheckMate040试验中，晚期HCC患者

接受Nivolumab单抗治疗，结果显示，肿瘤细胞PD-L1表达增加的患者，

ORR显著更高[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）vs病情稳定（SD），p=

0.00009]。此外，CD3表达也与ORR显著相关（CR+PRvs.SD，p=0.05）。

在可评估的37例肿瘤患者子集中，部分炎症标志物如IFN-γmRNA和T

细胞耗竭与抗PD-1治疗后ORR和OS改善显著相关。相反，Wnt/β

-catenin的突变与接受抗PD-1治疗的HCC患者的不良预后相关。总之，

这仍是一个需要积极研究的领域，多种生物标志物相组合可能有助于改善

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患者的治疗选择。

免疫检查点抑制剂联合治疗

1.抗PD-1/PD-L1和抗VEGF轴靶向药物联合使用

临床前研究已证实联合阻断PD-1和VEGF轴具有协同抗肿瘤作用。美国

FDA已批