细胞衰老与凋亡.ppt

Bcl-2家族第62页,共70页，星期六，2024年，5月4．FasFas又称APO-1/CD95，属TNF受体家族。分布于胸腺细胞，激活T和B淋巴细胞、巨噬细胞、肝、脾、肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细胞等。Fas蛋白与Fas配体结合后，会激活caspase，使靶细胞凋亡。第63页,共70页，星期六，2024年，5月5．p53一种抑癌基因，功能是在G期监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其凋亡.第64页,共70页，星期六，2024年，5月6．myc人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分化。在凋亡细胞中c-myc也是高表达，作为转录调控因子，一方面它能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。第65页,共70页，星期六，2024年，5月7.ATMATM是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。发现于毛细血管扩张性共济失调症患者，大约有1%的人是ATM缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。正常细胞经放射处理，DNA损伤会激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡。ATM是DNA损伤检验点的一个重要的蛋白激酶第66页,共70页，星期六，2024年，5月二、Fas介导的细胞凋亡Fas具3个富含半胱氨酸的胞外区和1个称为死亡结构域(Deathdomain，DD)的胞内区。Fas与配体结合后，三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD的DD区结合FADD的N端DED区(deatheffectordomain)就能与Caspase-8(/10)前体蛋白结合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)caspase-8、10通过自剪激活，启动caspase级联，使caspase-3、-6、-7激活，可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。第67页,共70页，星期六，2024年，5月FAS介导的细胞凋亡第68页,共70页，星期六，2024年，5月三、线粒体与细胞凋亡细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，cytc能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体(apoptosome)，召集并激活caspase-3，引发caspases级联，导致细胞凋亡。细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中。第69页,共70页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第70页,共70页，星期六，2024年，5月其它类似的衰老标志物(markers):如肝中的衰老标志蛋白2也是在老年期表达。衰老还与神经内分泌系统退行性变化及免疫系统的程序性衰老有关。第30页,共70页，星期六，2024年，5月2．细胞衰老的端粒假说细胞增殖次数与端粒有关。体细胞染色体端粒DNA随细胞分裂次数增加而缩短。细胞DNA复制1次端粒缩短1段，至Hayflick点时，启动DNA损伤检测点，不可逆退出细胞周期，走向衰亡。人成纤维细胞端粒每年缩短14-18bp，染色体的端粒具细胞分裂计数器的功能。第31页,共70页，星期六，2024年，5月端粒长度与端粒酶活性有关，端粒酶是一种反转录酶，由RNA和蛋白质组成，所含的RNA是合成端粒DNA的模板，而所含的反转录亚基则催化端粒DNA的合成。生殖细胞、干细胞和肿瘤细胞端粒酶活性较高，正常体细胞端粒酶活性低，呈抑制状态第32页,共70页，星期六，2024年，5月3．长寿基因（longevitygenes）各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命，成人早衰症(Werner‘ssyndrome)病人平均39岁时出现衰老，47岁左右死亡，患婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显衰老，12-18岁夭折。由此看物种寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在“长寿基因”或“衰老基因”决定个体寿限.第33页,共70页，星期六，2024年，5月一个37岁的成人早衰症患者第34页,共70页，星期六，2024年，5月正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者第35页,共70页，星期六，2024年，5月细胞衰老时，衰老相关基因(SAG)表达活跃，人1号、4号及X染色体上发现SAG。线虫均寿命3.5d,age-1突变,提高均寿命65%，最大寿命110%,该突变型有较强的抗氧化酶活性早老综合症患者体内解旋酶基因存在突变，该基因位于8号染色体短臂，称WRN基因。淀粉样蛋白前体基因(AP