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I期临床试验方案的设计
I期临床试验的目的
《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全
性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。
I期临床试验内容包括:耐受性试验(初步了解试验药物对人体的安全性情况,
观察人体对试验药物的耐受及不良反应);
药代动力学试验(了解人体对试验药物的处置,即对试验药物的吸收、分布、代
谢、消除等情况)。
I期临床试验方案设计前需要准备的资料
I期临床试验方案设计必需的参考资料包括:药物的综述资料(理化性质、结构、
同类药物)、临床前药效学资料(药理作用)、
临床前药代动力学资料(参数、代谢机制)、安全性评价资料(未见不良反应的
剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等)、研究者手册、申报的临床试验方
案。
其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要,它可以:
①预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量效和时
效关系、以及可逆性等;
②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织;
③如果可能,确定未观察到临床不良反应的剂量水平;
④推测第一次临床试验(FIH)的起始剂量,为后续临床试验提供安全剂量范围;
⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
I期临床试验方案设计的主要内容
I期临床试验方案设计的主要内容包括:剂量爬坡,寻找单次给药最大耐受剂量
或者结合临床给药的安全剂量范围;
接近最大耐受剂量的多次给药耐受性;安全剂量范围内的单次给药药动学试验;
接近临床给药剂量的多次给药药动学试验;接近临床给药剂量的食物影响试验。
MRSD的确定
创新药物进入临床研究,首先需要考虑首次人体最大起始剂量(MRSD)预测的
问题。
MRSD的预测过程复杂,需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。
2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指
南,该指南于2005年7月正式定稿。
该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法,该方法可用于已做动
物研究的任何新药或新的生物制剂,
但不适用于内源性激素及肽类药物,其计算步骤主要包括以下内容:
123
根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL;选择最佳动物种属的NOAEL;将NOAEL
4
换算成人等效剂量(HED);利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD):MRSD=HED/SF,
5
SF一般取值为10,但可根据不同的情况增加或降低;综合考虑药理学作用,修订MRSD。
对于一些高风险产品,尤其是一些高风险生物制品,伴随着危险系数的增加,意
味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量,以降低试验风险。
针对这个问题,EMEA也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原
则,推荐采用最小预期生物效应水平(MABEL)法,这种方法和NOAEL方法原
理一样,
但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点,并且这种方法建议选择更加
保险的安全因子,当不同的方法得出不同的初始剂量时,推荐采用最低的剂量水
平。
而对于抗肿瘤药物的人体起始剂量,应综合考虑非临床药效、毒理和药动学/毒
动学的研究结果,保证给药剂量大于有效剂量,低于中毒剂量,
尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。具体可参照国家食品药品监督
管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。
除了MRSD外,I期临床试验关于剂量方面的研究还有剂量递增方案、最大耐受
剂量的确定等内容,为制定合理的给药方案提供依据。
故在确定I期临床试验剂量设计方案时,必须十分谨慎,以确保受试者的安全。
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