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I期临床试验方案的设计

I期临床试验的目的

《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全

性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，

观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；

药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代

谢、消除等情况）。

I期临床试验方案设计前需要准备的资料

I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、

同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、

临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的

剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方

案。

其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：

①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时

效关系、以及可逆性等；

②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；

③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；

④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；

⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

I期临床试验方案设计的主要内容

I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量

或者结合临床给药的安全剂量范围；

接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；

接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。

MRSD的确定

创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的

问题。

MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。

2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指

南，该指南于2005年7月正式定稿。

该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动

物研究的任何新药或新的生物制剂，

但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：

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根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；选择最佳动物种属的NOAEL；将NOAEL

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换算成人等效剂量（HED）；利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，

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SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；综合考虑药理学作用，修订MRSD。

对于一些高风险产品，尤其是一些高风险生物制品，伴随着危险系数的增加，意

味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量，以降低试验风险。

针对这个问题，EMEA也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原

则，推荐采用最小预期生物效应水平（MABEL）法，这种方法和NOAEL方法原

理一样，

但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点，并且这种方法建议选择更加

保险的安全因子，当不同的方法得出不同的初始剂量时，推荐采用最低的剂量水

平。

而对于抗肿瘤药物的人体起始剂量，应综合考虑非临床药效、毒理和药动学/毒

动学的研究结果，保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量，

尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。具体可参照国家食品药品监督

管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。

除了MRSD外，I期临床试验关于剂量方面的研究还有剂量递增方案、最大耐受

剂量的确定等内容，为制定合理的给药方案提供依据。

故在确定I期临床试验剂量设计方案时，必须十分谨慎，以确保受试者的安全。