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清洁验证培训2014年10月

培训内容1、法规要求?2、什么是清洁验证？3、如何选择目标化合物？4、如何取样？5、如何检测?6、如何做定期监测？

1、法规要求中国2010版GMP，第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

1、法规要求《制药工艺验证实施手册》（何国强主编，化学工业出版社出版）《药品GMP指南》原料药分册（国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写，中国医药科技出版社出版）

可参考的书籍：

1、法规要求FDA的清洁验证指南APIC的清洁验证指南?注APIC：欧盟化学工业委员会(CEFIC)的原料药委员会(APIC）

可参考的指南：

2、什么是清洁验证？清洁检查：每次清洁后，进行取样检测，直至检测结果符合要求。这种方式是否适用于我们做新产品的清洁效果评价？如何评价清洁效果是否达到要求？清洁验证：对某一个清洁的方法进行一次验证，如果验证能够符合要求，那么之后每次采用该方法进行清洁都能够符合要求。

2、什么是清洁验证？探讨一个问题：是先有清洁程序还是先有清洁验证？

2、什么是清洁验证？更为合理的方式是：先有验证方案，方案中已经包括了如何进行清洁（即清洁的程序）；根据方案中的清洁描述起草清洁记录（供车间工人使用）；根据方案开展验证；起草验证报告，结束验证；将方案中关于清洁的描述内容剥离，形成清洁程序。即在进行清洁验证的过程中是没有清洁程序的，按照方案进行清洁，但是方案中对清洁的描述是详尽的。

3、如何选择目标化合物需要考虑两个层次的问题：3.1、选择哪一个作为我们的目标化合物？3.2、目标化合物选择了之后，我们的可接受标准是多少？

3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第一种情况：A专用的生产线这是最简单的情况，通常我们选择专用产品作为目标化合物。如果要做得更加全面还需要考虑以下因素：是否在过程中有使用了毒性大、溶解性差的物质，且该物质没有反应完全，残留比较多？是否在过程中有副反应，生成了毒性大、溶解性差的物质？是否使用了成分比较复杂的清洗剂？（一般用水）

3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第二种情况：B共用生产线：品种一次性增加比如一次性增加A、B、C、D四个品种，见下表格：

3、如何选择目标化合物首先我们来解决第一个问题：3.1选择哪一个作为我们的目标化合物？第三种情况：C共用生产线：品种逐个增加这种情况是我们目前最多的情况，比如已有A、B、C三个品种，现在需要增加D品种，见下表格A、B、C为原先已有的产品，其清洁后的残留数据从已有的清洁验证中收集，需要考虑A、B、C在D中的残留数据是否是可接受的；本次验证应该做的是D的残留在A、B、C中是否可接受

3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？目前通用的计算方式有两种（目视清洁不描述）残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm；基于日治疗剂量的限度：也称生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000；上述两种计算方式，哪种计算得到的数据更加严格，就选择哪个。

3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？按第一种方式来计算残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm；计算公式：先生产品种可接受残留量=10mg/kg×下一品种生产批量举例：比如先生产产品A，再生产产品B，产品B的批量为M(kg)，则产品A在产品B中的可接受总残留量=10×M（mg）

3、如何选择目标化合物选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题：3.2我们的可接受标准是多少？按第二种方式来计算基于日治疗剂量的限度：生物学活性的限度，即最低日治疗剂量的1/1000；举例：先生产产品A，后生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，批量为150mg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？

3、如何选择目标化合物举例：先生产产品A，后生产产品B，产品A的最小剂量为2mg，最大日剂量为10mg，批量为100kg，产品B的最小剂量为5mg，最大剂量为20mg，批量为150kg，按照日剂量限度的计算方式，A产品清洁后的可接受残留总量为？可接受残留总量=2×1500000/20/1000=150mg

3、如何选择目标化合物先列出前后