肝功能障碍患者合理用药-周颖.pptVIP

*本品为复方制剂，其组分为：每片含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）500mg，含磷酸可待因***黄曲霉;当人摄入量大时，可发生急性中毒，出现急性肝炎、出血性坏死、肝细胞脂肪变性和胆管增生。当微量持续摄入，可造成慢性中毒，生长障碍，引起纤维性病变，致使纤维组织增生。AFT的致癌力也居首位，是目前已知最强致癌物之一。脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。**在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。*泼尼松：11位酮还原为11位羟基环磷酰胺：磷酰胺氮芥维生素D3:1,25羟化可的松：氢化可的松水合氯醛：三氯乙醇地西泮：去甲地西泮（100h）,去甲羟地西泮头孢噻肟：一半代谢为去乙酰头孢噻肟（1/10）*吗啡在严重肝病患者：1.首过消除减少；2.肝代谢明显降低；3.神经元敏感性显著提高地西泮脂溶性高，容易透过血脑屏障依那普利：主治?.各期原发性高血压?.肾血管性高血压?.各级心力衰竭对于症状性心衰病人*肝肾功能不全患者的合理用药****药物肝脏－肾脏与药物肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍药效增强药效降低肾功能障碍药物蓄积*AB活性、毒性↓活性、毒性不变活性、毒性↑药物代谢的作用将一种药转变成另一种(或几种)物质的过程*药物代谢的场所肾肝肠肺*肝脏疾病常见的原因生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等*肝功能不全（hepaticinsufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。肝性脑病 严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调,引起中枢神经系统功能紊乱,又称为肝功能衰竭（hepaticfailure）。*肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变基础内容：重点内容:肝功能障碍时的用药原则Outline*二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者*具有“肝首过消除效应”的药物 如:硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等药物效应变化→增强:1多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liverfirstpasseffect)”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%*——代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取↓→代谢↓→消除↓ t1/2↑药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节*经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可的松、维生素D3.环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢影