肿瘤化疗药物个体化治疗.ppt

RRM1与吉西他滨治疗关系：RRM1（核苷酸还原酶）高表达与吉西他滨耐药相关；RRM1基因突变与吉西他滨的疗效和毒性的关系在各研究间不能重复，尚不足以下确切性结论。WooSunKwona等发现RRM12464GA的突变对吉西他滨反应性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的实验未能重现，而他们同时还发现突变携带者的血液系统毒性反应轻。（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第31页,共43页，星期六，2024年，5月依据ERCC1和RRM1表达量选择化疗方案：非小细胞肺癌患者RRM1表达量RRM1表达量ERCC1表达量高低铂类药物铂类药物低高低高紫杉类+诺维本吉西他滨+紫杉类铂类+紫杉类铂类+吉西他滨第32页,共43页，星期六，2024年，5月抗叶酸代谢类药物疗效与毒性预测第33页,共43页，星期六，2024年，5月5-FU药理作用：抗代谢类，抑制胸苷合成酶，S期更敏感适应症：抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。药物简介：卡培他滨，替加氟均为前药，代谢为5-FU后，机制相同。培美曲塞抗叶酸代谢药物，抑制参与叶酸代谢的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性。第34页,共43页，星期六，2024年，5月TKdTMPdTDPDNADHFU(无活性代谢产物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他滨TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前药的代谢/效应通路：DPD：二氢嘧啶脱氢酶；DHFU：二氢氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脱氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTHF：亚甲基四氢叶酸；THF：四氢叶酸；5-FU体内活性依赖于5，10-二甲基四氢叶酸复合物，5-FU疗效与其水平成正相关。MTHFR是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶。第35页,共43页，星期六，2024年，5月677CT突变使MTHFR的热稳定性降低且降低其代谢能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677CT突变：第36页,共43页，星期六，2024年，5月5-FU治疗结肠癌患者中，与野生型和突变杂合子比较，MTHFRT677T突变纯合子可显著性提高患者的无进展生存时间。Pharmacogenetics2004,14:785–792MTHFR677CT突变：Progression-FreeSurvival(probability)Time(months)MTHFR:C677TTTCTCC第37页,共43页，星期六，2024年，5月MTHFR突变检测临床意义小结:亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢过程中的关键酶，它将5，10-MTHF转变成5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)。叶酸抑制剂（包括5’-FU和培美曲塞等）的抗癌活性与肿瘤细胞内5，10-亚甲基四氢叶酸浓度呈正相关。因此，MTHFR的活性将直接影响体内5，10-MTHF的浓度，从而影响叶酸抑制剂的抗癌作用。MTHFRC677T，导致4号外显子上222位丙氨酸突变为缬氨酸，使酶活性显著降低，突变使细胞内5，10-MTHF水平升高，从而增强叶酸抑制剂（包括5’-FU和培美曲塞等）的抗癌作用。突变纯合子对叶酸抑制剂（包括5’-FU和培美曲塞等）比杂合子和野生型纯合子更敏感。第38页,共43页，星期六，2024年，5月MTHFRC677T突变与抗叶酸代谢药（5-FU、卡培他滨、替加氟、培美曲塞）疗效密切相关,建议：①MTHFR突变型纯合子基因型患者治疗效果好推荐使用常规化疗方案；②野生型纯合子和突变型杂合子基因型患者使用5-氟尿嘧啶效果较差，建议增加剂量或修改方案。用药建议：