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膀胱神经内分泌癌的研究进展

神经内分泌肿瘤可发生于不同的解剖部位，表现出广泛的临床侵袭性。大多数神经内分

泌肿瘤的起源细胞来自神经内分泌系统，它由分泌生物活性物质和蛋白质的神经内分泌细胞

组成[1]。原发性膀胱神经内分泌癌(neuroendocrinebladdercancer,NEBC)很少见，

不到所有膀胱肿瘤的1%[2]。根据2016年《世界卫生组织泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分

类》，NEBC分为4个亚型，包括小细胞神经内分泌癌(smallcellneuroendocrinecarcin

omaofbladder,SCCB)、大细胞神经内分泌癌(largecellneuroendocrinecarcinoma

ofbladder,LCCB)、分化良好的神经内分泌瘤和副神经节瘤[3]。其中，SCCB和LCCB预

后最差。由于NEBC的罕见性，大大限制了临床对该病的合理诊治。笔者总结了NEBC的诊断、

治疗以及预后的必威体育精装版研究进展，希望能加深临床医生对NEBC的认识，以指导临床医生作出

正确的临床决策。

1NEBC的起源

关于NEBC的细胞起源还存在争议。主要的假说有：①多潜能尿路上皮干细胞分化成各

种细胞类型[4];②来自黏膜下层或黏膜内的神经内分泌细胞或尿路上皮化生[5];③起源于

脐尿管上皮[6]。各种假说均有研究报道支持。Cheng等[4]报道了SCCB和同时存在的尿路

上皮癌(urothelialcarcinoma,UC)之间一致的基因改变和X染色体失活，提示这两种肿

瘤成分来自尿路上皮中的相同细胞。但是NEBC的免疫表型的异质性又为多能干细胞理论提

供了证据[7]。

2NEBC的分类和诊断

2.1组织病理学分类

2016年世界卫生组织(WHO)对NEBC的组织病理学进行了分类，包括SCCB、LCCB、分化

良好的神经内分泌瘤和副神经节瘤。

2.2病理学诊断

完整的病理学评估包含三部分内容：形态学特征、免疫组织化学检测和分子病理学检测。

诊断NEBC之前应当首先排除其他部位神经内分泌肿瘤转移至膀胱，目前诊断NEBC的形态学

标准与肺部诊断标准相同[8]。肿瘤细胞呈片状、栅栏状、小梁状或器官样嵌套生长模式排

列，大细胞、多角形、细胞质丰富（通常为淡粒嗜酸性）、核质比低。细胞核是多形的，染

色质通常是大卵圆形的、粗糙的、颗粒状或泡状的，核仁往往突出，偶尔会出现不典型的细

胞。肉眼或显微镜下通常可见坏死和（或）较多的凋亡小体以及活跃的有丝分裂活动(10m

itoses/10HPF)。玫瑰花结征的出现在SCCB中报道较多[8-9]。对于神经内分泌癌(neuroen

docrinecarcinomas,NEC),目前常用的生物标志物包括突触素(synptophysin,SYN)、

嗜铬粒蛋白A(chromograninA,Cga)、CD56和上皮标志物广谱细胞角蛋白(pancytok

eratin,PCK)等。根据文献报道，CD56、Syn和Cga在LCCB中的表达率分别为100%、92.

6%和85.2%[10]。在区分LCCB和UC时，Ki-6740%显示出较好的敏感性(80%)和特异性(86%)

[6,9,11]。值得注意的是，与SCCB中的点状染色模式相比，LCCB常表现为CK和CK7的弥

漫性细胞质染色。与SCCB不同的是，LCCB对GATA结合蛋白3(GATAbindingprotein

3,GATA3)的染色率和密度不同，SCCB对GATA3的染色率和密度通常为阴性。此外，有文

献报道胰岛素瘤相关蛋白1(insulinoma-associatedprotein1,INSM1)对肺部及妇

科NEC中也有较高的特异性和敏感性[12-13]。

3与NEBC有关的分子信号通路及治疗策略

3.1p53/Rb细胞传导通路

研究显示包括新发的NEC和上皮癌经治疗后诱导形成的NEC,都涉及p53的编码基因TP

53和视网膜母细胞瘤基因1(retinoblastoma1,RB1)的高频遗传改变[1]。大约80%

的NEC中TP53和RB1均发生改变，而来自同一解剖部位的腺癌中TP53和RB1分别发生

改变的比例约为40%和5%。最近，上海仁济医院研究团队在Oncogene上报道了SCCB高频突

变基因有：TP53、RB1、PIK3CA、ERCC2、AR