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原料药分析方法开发流程

分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制

的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下

原料药分析方法的开发流程。

原料药的分析方法开发一般分为两大部分：1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API

的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在

实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路

线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺

优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方

法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序,还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进

行逐一介绍。

一、起始物料

1、合成路线的获取

在启动分析方法开发工作之前,一定要获得起始物料厂家提供的合成路线,需要包括以下

几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤

过长，一般选择3-5步即可。

2、杂质分析

结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，

为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂

质如下:

杂质种类杂质主要来源一般检测手段一般所需耗材

普通杂质起始物料、中间体、副产物、HPLC普通C18柱、氨基

降解产物柱

手性杂质含手性中心的化合物、引入HPLC、旋光仪手性柱

手性的反应

GTI起始物料、中间体、副产物HPLC、LC—MS、GC—MS普通C18柱、毛细

管柱

重金属催化剂原子吸收、ICP—MS、药典空心阴极灯、铅标

通用方法准溶液

溶剂残留反应溶剂、后处理溶剂、副GC细管柱

产物

无机盐缚酸剂、干燥剂、调节pH比浊法、炽灼残渣、比色法相应的分析溶剂

的试剂

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3、分析方法的开发

起始物料路线中所涉及的杂质种类,进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的分

析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法.

4、分析方法的验证

在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量

样品，使用一批次进行分析方法验证工作,其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了

验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。

5、杂质限度制定的依据

根据多批次起始物料的检测结果，以及API