细胞信号转导基础 (2).ppt

吉非替尼（gefitinib）商品名Iressa，易瑞沙。主要用于晚期肺癌的治疗。主要通过抑制EGFR受体激酶的活化，阻断Ras-Raf-MEK，PI3K-Akt两条细胞信号途径从而抑制癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成，达到抗癌的目的。第63页,共65页，星期六，2024年，5月盐酸埃克替尼（Icotinib）我国自主研发的靶向抗癌药物，以表皮生长因子受体激酶为靶标，适应证实晚期非小细胞肺癌，已完成III期临床实验。第64页,共65页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第65页,共65页，星期六，2024年，5月PKA的激活及作用举例激素（胰高血糖素、肾上腺素等）腺苷酸环化酶（无活性）腺苷酸环化酶（有活性）ATPcAMP蛋白激酶A(PKA)（无活性）蛋白激酶A(PKA)（有活性）糖原合成酶（有活性）糖原合成酶P（无活性）磷酸化酶b激酶（无活性）磷酸化酶b激酶P（有活性）磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b（无活性）磷酸化酶aP（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制剂（无活性）磷蛋白磷酸酶抑制剂P（有活性）++++---第31页,共65页，星期六，2024年，5月PLC?-IP3/DG信号转导途径1）IP3和DAG的生物合成促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体（G蛋白偶联受体）后，通过特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)，PI-PLC则分解膜成分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3。第32页,共65页，星期六，2024年，5月receptorhormoneβγαPGDPβγGTPαPGTPPI-PLCPIPLC+PIP2DAG+IP3PI-PLCPIPLC无活性PI-PLC有活性PI-PLC第33页,共65页，星期六，2024年，5月PI-PLCPIP2IP3DAG第34页,共65页，星期六，2024年，5月2）DAG和IP3的功能DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后，从膜上扩散到胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内的Ca2+浓度升高。第35页,共65页，星期六，2024年，5月3）PKC的功能①对代谢的调节作用PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。从而启动一系列生理、生化反应。如：PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+流入胞内；PKC也能催化肌浆网的Ca2+-ATP酶磷酸化，促进钙进入肌浆网。这样，在胞浆内的Ca2+浓度处于动态平衡。第36页,共65页，星期六，2024年，5月丝氨酸Serine酪氨酸Tyrosine苏氨酸ThreoninePKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基的–OH基磷酸化TPK使底物蛋白上酪氨酸残基的–OH基磷酸化第37页,共65页，星期六，2024年，5月②对基因表达的调节作用PKC对基因的活化过程分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因（immediate-earlygene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。如c-fos，AP1/jun等原癌基因。立早基因的表达产物寿命短暂，受磷酸化修饰后跨越核膜，活化晚期反应基因，并导致细胞增生或核型变化。3）PKC的功能第38页,共65页，星期六，2024年，5月信号signalPKCC-fos基因AP1/c-jun基因mRNAmRNAC-fos蛋白AP1/c-jun蛋白PKCPKCAP1/c-jun蛋白C-fos蛋白PPC-fos蛋白PAP1/c-jun蛋白PP早期反应晚期反应转录激活PKC对基因的早期活化和晚期活化第39页,共65页，星期六，2024年，5月Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白（CaM）为钙结合蛋白，当胞浆的Ca2+浓度≧10-2mmol/L时，Ca2+与CaM结合，其构象改变而激活Ca2+-CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。Ca2+-CaM激酶的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和（或）苏氨酸残基，使之激活或失活。如：Ca2+-CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶，又能激活磷酸二酯酶，从而调节细胞内cAMP的浓度。Ca2+-CaM激