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2020门静脉高压的药物治疗（完整版）

门静脉高压（PHT）是慢性肝病最常见的并发症，也是导致肝硬化患者胃食管静脉曲张、静脉曲张破裂出血、腹水、肾功能不全等并发症进展的主要因素。

临床上最常用的评估门静脉压力的方法是测量肝静脉压力差（HVPG）。在肝静脉导管术时，HVPG是指肝静脉楔压（WHVP）和自由肝静脉压（FHVP）之差。多数情况下，HVPG＞10mmHg时才引起静脉曲张，HPVG增大到12mmHg时才引起静脉曲张出血；10mmHg这一阈值即可被定义为“有临床意义的门静脉高压”（clinicallysignificantPHT）。

PHT的药物治疗目的是在不引起全身性性低血压的前提下减少静脉压力，具体而言就是减少HVPG至10-12mmHg或较基线水平下降10%-20%。

门静脉高压药物治疗的作用机制

门脉系统的压力梯度由门脉血流量和血管阻力决定。因此，减少肝血管阻力和/或门静脉血流量的药物或手术可减少静脉压力。

在晚期慢性肝病患者中，由于肝硬化导致肝血管的结构改变（如肝纤维化、再生结节引起的血管畸变、肝窦血管重塑和微血管血栓），进而使门脉压力增加。肝血管结构改变也是肝内阻力增加的主要原因（70%），其可以通过病因治疗（如抗病毒治疗）、使用抗纤维化药物和抗凝药物进行靶向治疗改善。

另外，约30%的肝内阻力增加是由于肝内血管紧张度的增加，其是由于血管收缩剂的产生增加/应答，以及血管扩张剂剂（主要是NO）的产生/应答减少导致的血管内皮功能障碍。如图1所示，这种“功能性”改变可通过改善血管内皮功能（如他汀类药物）和血管扩张剂治疗。

图1PHT的病理生理学和药物治疗靶点

当肝脏疾病进展且HVPG增加到10mmHg或更高时，门体侧支循环生成，但内脏血管舒张导致血流量增加，所以即使形成了侧支循环，PHT仍会进一步恶化，大部分门脉血流将转移至体循环。非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）、生长抑素（SMT）和特利加压素可通过使内脏血管收缩，从而减少门静脉流入。

除了食管静脉曲张（EV）外，有临床意义的PHT患者发生临床失代偿（如腹水、静脉曲张出血和脑病）的风险也会增加。理论上来说，在那些不伴有EV的患者中，通过药物治疗使HVPG小幅降低（10%的基线值），能够预防临床失代偿的进展。

NO的产生是内脏血管舒张和血流增加的关键因素。不仅如此，全身循环也可发生血管舒张，导致如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等血管收缩系统激活，钠水潴留，血容量增加，心输出量增加（高动力性循环状态），进而使门静脉流入量和静脉压力进一步增加。对于有症状的PHT患者，应更积极地使用药物治疗。

急性静脉曲张出血（VH）的治疗

1.生长抑素及其类似物（如奥曲肽）

生长抑素（SMT）是一种十四肽，可通过抑制血管舒张肽（主要是胰高血糖素），也通过直接的血管收缩作用，使内脏血管收缩，从而降低门脉压力。其生物半衰期很短（1.2-4.8min），因此需要持续静脉输液以维持足够的血清浓度。表1所示的是2016年美国肝病学会的推荐剂量。

表1用于治疗急性静脉曲张出血的血管活性药物

对肝硬化患者注射250μ十四肽生长抑素后，其肝静脉楔压迅速下降约30%，而在连续输注250μg/h后，肝静脉楔压和门脉血流均下降约17%。在急性VH期间，SMT可使HVPG显著持续下降（约15%）。值得注意的是，更高剂量的SMT输注（500μg/h）对HVPG和门脉血流的影响比经典剂量（250μg/h）更显著。

奥曲肽是一种人工合成的8肽SMT类似物，半衰期更长（70-90min），具有与SMT类似的药理作用。除静脉给药外，奥曲肽也可皮下注射，但对于急性VH不推荐这种给药方式。此外，奥曲肽可预防餐后内脏充血，增强普萘洛尔对PHT患者的血液动力学作用。

2.血管加压素及其类似物（如特利加压素）

血管加压素是一种内源性肽类激素，通过引起内脏血管收缩来减少门静脉流入，从而使门静脉血压下降。然而，由于其全身性副作用，如心排血量减少、心动过缓和全身血管收缩，因此并不常规用于急性VH。为了减少其全身副作用，血管加压素静脉给药需联合静脉滴注硝酸甘油（表1），且不能给药持续时间不能超过24小时。

特利加压素是人工合成的血管加压素类似物，具有较长的半衰期和较好的心血管安全性。与SMT相比，特利加压素在降低静脉压力方面具有更持久的血流动力学效应。我国指南[4]的意见是，对于生长抑素及其类似物控制出血失败者，可换用或联合应用特利加压素。

长期策略：预防静脉曲张出血，缓解门脉高压及其并发症

1.非选择性β受体阻滞剂和卡维地洛

如前所述，门静脉压力的一个重要决定因素是门静脉血流，后者取决于肠系膜小动脉的阻力，而β-肾上腺能受体可舒张这些血管。非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）——如普萘