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第十五章
抗帕金森病和治疗老年性痴呆药;第一节抗帕金森病药;重要症状:静止性震颤
肌紧张强直和运动障碍(呈特殊面容、
姿势与步态)。
严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活
不能自理,甚至卧床不起。
病因学说:多巴胺(DA)学说(公认)
兴奋性神经毒性学说
氧自由基学说
线粒体功效障碍学说;病变部位及发病机制
基底神经节黑质纹状体DA能神
经元变性坏死
;根据以上发病机制,提出PD治疗思路
增强中枢DA神经功效
阻断中枢胆碱受体
除此以外,应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有协助。;研究进展
1、外因:近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种惯用的化学原料。
2、内因变化:正常时,脑内CA递质(DA、NA等),代谢产生过氧化氢(H2O2),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来去除,随着年纪的增加(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦,造成DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
3、医源性:PD病人长久大量应用左旋多巴,脑内DA增加。;新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说,造成神经元变性坏死,又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药品治疗早期PD作为首选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PD病变进程;在病人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。;一、左旋多巴及其增效剂
左旋多巴(L-dopa)
药理作用与机制左旋多巴对大多数
PD含有明显疗效。起病早期用药疗效更为
明显,用药后患者感觉良好,克制和淡漠
症状改善,能关心周边环境,思维清晰敏
捷,听觉口语学习能力明显改善,生活质
量明显提高。;特点
①奏效慢,用药2~3周后才出现体征的改
???,1~6个月后获得最大疗效。
②对轻症及年轻患者疗效好,对重症及
年老患者疗效差。
机制
L-dopa属DA的前体药,本身无药理活性,在脑内转化为DA,补充了纹状体中DA的局限性,提高中枢DA神经功效,克制胆碱能神经功效,产生抗震颤麻痹的作用。;体内过程口服后重要在小肠经主动转
运系统而快速吸取。进入中枢量不到1%,
99%在外周经脱羧换化为DA是引发不良反
应的重要因素。因此,提出与外周多巴脱
羧酶克制剂合用达成增效,减少不良反映,
还可减少左旋多巴的用量。;临床应用
1.帕金森病治疗广泛用于多个类型PD病人,运动障碍症状不明显者普通不用。对抗精神病药品所致锥体外系症状无效。病人长久用药效果有较大个体差别。服药6年后,约半数病人失效。
2.肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人,由于肝功效障碍,血中苯乙胺、酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺(伪递质)防障正常神经功效。用左旋多巴后,转化为NA恢复正常神经功效,病人逐步转为苏醒;不良反映大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。
1.胃肠道反映厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反映可减轻。
2.心血管反映部分病人可出现体位性低血压反映,体现头晕,偶见晕厥。少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏β1受体所致)
3.不自主异常运动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作,发生率约40~80%,多在长久用药后出现,重要是由于DA补充过分有关,须减量。少数病人在长久用药后,可出现“开关现象”,体现为忽然多动不安(开),转为全身产生强直不动(关),两者交替出现,机制尚无完满解释。
4.精神障碍其机制与DA过分兴奋中脑一边沿系统DA受体有关。;卡比多巴(Carbidopa)
苄丝肼(benserazide)
外周多巴脱羧酶克制剂,不易通过血脑屏障。
单独应用对PD无治疗作用,重要与左旋多巴按一
定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。
信尼麦(sinemet,心宁美)
左旋多巴:卡比多巴=10:1(100mg:10mg)
复方苄丝肼(美多巴,Madopar)
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