胰岛素抵抗的治疗.pptx

大连医科大学附属第一医院

内分泌科

杜建玲

胰岛素抵抗的治疗

胰岛素抵抗概述

◆胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)是一种病理生理状态

◆指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低

(正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态)

◆外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强

◆肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少

IR的临床意义

◆IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR→IGT→T2DM早期、后期

◆IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为IR综合征(X综合征、代谢综合征)

◆IR还见于多种生理状态及疾病妊娠、多囊卵巢综合征

单基因病如Ins受体基因突变

×一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征

一些遗传综合征

◆改善糖、脂代谢

◆改善胰岛B细胞功能

◆减少心血管并发症的发生率及病死率

治疗IR的重要意义

◆预防、治疗T2DM

◆预防、治疗代谢综合征

IR治疗的原则和方法

◆基础治疗：改良生活方式，

健康合理饮食、降低超常的体重，适于身体情况的持久体育锻炼。

◆药物治疗：

×PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮主要改善外周胰岛素抵抗。

双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。×血管紧张素转化酶抑制剂(AGEI)。

噻唑烷二酮类(格列酮类)

◆提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物

◆于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢

◆由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应，故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应

◆经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone,TRG),随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)、吡格列酮(Pioglitazone,PI0)

◆TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较大时可降血脂。

◆观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。

◆上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。

◆继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。

◆在此以后，用于临床者主要为罗格列酮(RSG)及吡格列酮(PIO)。

格列酮类的作用机制

◆格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs)

◆PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核转录因子

◆有PPARa、PPARβ、PPARy三种亚型

◆格列酮类的靶点为PPARr

◆不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相同

TZDs激活PPARr的过程

◆TZDs激活靶组织中PPARr

◆PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二聚体

◆后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合

◆在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors),对转录起抑制作用

◆当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制因子解离，转而募集共激活因子(coactivors),

PPARr由转录抑制型转变为转录激活型

◆调控靶基因转录(脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等)

◆多种PRO合成个，参与Glu转运和利用以及脂代谢过程

AGGTCAXAGGTCA

PPRE(DR-1)

TZDretinoic

PPARyRXR

LPL,PEPCK,aP₂PI3K,GLUT-4

被调控的基因(codingsequence)

PPARy激活后调控特定基因的表达

共抑制因子

SMAR,NcoR等

共激活因子SRC-1,CBP等

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TZDs加强Ins信号转导

◆增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达

◆阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins

受体底物-1(IRS-1)的磷酸化

◆增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)的调节亚基(p85a91-3K)的表达

◆加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达

◆CAP为一既能与cCb1,又能与Ins受体相互作用的信号蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪

氨酸磷酸