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大连医科大学附属第一医院
内分泌科
杜建玲
胰岛素抵抗的治疗
胰岛素抵抗概述
◆胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)是一种病理生理状态
◆指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低
(正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态)
◆外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低,脂解作用增强
◆肝Glu产生及输出增加,在糖负荷时对Glu的摄取减少
IR的临床意义
◆IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程,由单纯IR→IGT→T2DM早期、后期
◆IR存在于众多心血管代谢疾病,这些疾病集结于一身,称为IR综合征(X综合征、代谢综合征)
◆IR还见于多种生理状态及疾病妊娠、多囊卵巢综合征
单基因病如Ins受体基因突变
×一些内分泌病,如肢端肥大症、库欣综合征
一些遗传综合征
◆改善糖、脂代谢
◆改善胰岛B细胞功能
◆减少心血管并发症的发生率及病死率
治疗IR的重要意义
◆预防、治疗T2DM
◆预防、治疗代谢综合征
IR治疗的原则和方法
◆基础治疗:改良生活方式,
健康合理饮食、降低超常的体重,适于身体情况的持久体育锻炼。
◆药物治疗:
×PPARr激活剂----格列酮类:罗格列酮、匹格列酮主要改善外周胰岛素抵抗。
双胍类:二甲双胍,主要降低肝糖输出。×血管紧张素转化酶抑制剂(AGEI)。
噻唑烷二酮类(格列酮类)
◆提高Ins敏感性,可用来治疗T2DM的药物
◆于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢
◆由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应,故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应
◆经过多年的临床前实验研究,最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone,TRG),随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)、吡格列酮(Pioglitazone,PI0)
◆TRG用于临床后,对T2DM有效,可降血糖,用量较大时可降血脂。
◆观察到此药可损肝,在批准上市前安慰剂对照临床试验中,较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。
◆上市后的临床监测中,少数患者发生肝功衰竭,有作肝移植幸存及死亡的报道。
◆继欧洲停用TRG后,美国也于2000年3月停用,由于此药可引起严重肝毒性,而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。
◆在此以后,用于临床者主要为罗格列酮(RSG)及吡格列酮(PIO)。
格列酮类的作用机制
◆格列酮类的作用靶点为:过氧化物酶增殖体激活物受体(过氧化物酶体增殖活化受体,PPARs)
◆PPARs属激素核受体超家族成员,是由配体激活的核转录因子
◆有PPARa、PPARβ、PPARy三种亚型
◆格列酮类的靶点为PPARr
◆不同TZD与PPARr的亲和力不同,形成的TZD-PPARr复合体的空间构型亦有差异,其调控的靶基因亦不完全相同
TZDs激活PPARr的过程
◆TZDs激活靶组织中PPARr
◆PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体,RXR)形成异二聚体
◆后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合
◆在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors),对转录起抑制作用
◆当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时,共抑制因子解离,转而募集共激活因子(coactivors),
PPARr由转录抑制型转变为转录激活型
◆调控靶基因转录(脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等)
◆多种PRO合成个,参与Glu转运和利用以及脂代谢过程
AGGTCAXAGGTCA
PPRE(DR-1)
TZDretinoic
PPARyRXR
LPL,PEPCK,aP₂PI3K,GLUT-4
被调控的基因(codingsequence)
PPARy激活后调控特定基因的表达
共抑制因子
SMAR,NcoR等
共激活因子SRC-1,CBP等
10
TZDs加强Ins信号转导
◆增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达
◆阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用,促进Ins
受体底物-1(IRS-1)的磷酸化
◆增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)的调节亚基(p85a91-3K)的表达
◆加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达
◆CAP为一既能与cCb1,又能与Ins受体相互作用的信号蛋白,参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪
氨酸磷酸
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