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泛癌热门靶点TROP2及研究工具试剂
前言
TROP2属于肿瘤相关抗原之一,在多种肿瘤中表达升高,促进肿
瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2已经成为近年来NEJM、肿瘤学
期刊、药物研发的多重热点。通过PubMed检索到477篇相关文献,
自2020年文献数量逐步增加,2022年达81篇,涉及抗体偶联药
物、过表达、癌症、干细胞、神经系统疾病、预后标志物等。目
前已有一款TROP2ADC抗体药物上市。7月3日第一三共宣布其正
在进行的TROP2-ADC临床Ⅲ期获得阳性结果。尽管TROP2机制研
究已相对清楚,但在不同疾病中的干预效果研究还远远不足,还
需要进行大量的科学研究。
01TROP2靶点信息
TROP2(TrophoblastCell-surfaceAntigen2),中文名为人滋
养层细胞表面抗原2,是一种广泛表达的糖蛋白和上皮细胞粘附
分子(EpCAM)家族成员。研究表明,TROP2在人体健康组织中有
不同水平的表达,在乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织有较高表达,
并在肿瘤中表达水平显著升高,与乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、
结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展及预后密切相关。
TROP2因在多种实体瘤中高表达而成为泛癌靶点,是抗癌药物开
发的潜力靶点之一。
TROP2为I型跨膜蛋白,由N-端胞外域、单向跨膜结构域和胞内
结构域组合而成固定于胞膜。胞内域第303位的丝氨酸残基,可
被PKC磷酸化而激活下游信号通路。
图1TROP2蛋白结构(源自参考文献1)
02TROP2作用机制
TROP2是一种肿瘤相关抗原(TAA),其过表达在肿瘤生长过程中
起着关键作用。TROP2与多种细胞信号通路有关,包括钙离子信
号通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-
κB等。并通过调节Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、
p27和E-cadherin等分子的表达,而调节细胞周期进程,介导细
胞凋亡,促进肿瘤细胞的生长、增殖、迁移。
图2TROP2相关信号通路(源自参考文献1、5、7)
2+
TROP2通过Ca信号通路,调节细胞周期。TROP2胞内域S303发
生磷酸化,PIP2进一步水解为IP3和DAG,IP3通过内质网释放
2+
Ca,刺激MAPK信号通路,促进AP-1的活化。AP-1在癌变过程
起重要作用,诱导血管生成、促进细胞凋亡、加速细胞周期、促
进细胞侵袭,并可引起EMT促进细胞增值。
TROP2促进肿瘤侵袭和转移。TROP2可富集细胞膜上的RACK1,减
少纤连蛋白与整合素β-1之间的结合。TROP2通过整合素β
-1-RACK1-Src/FAK信号传递轴,降低肿瘤细胞粘附并促进转移。
TROP2胞内水解为ECD(胞外结构域)和ICD(胞内结构域)。ICD
与β-catenin参与Wnt信号通路级联反应,促进原癌基因的转录
及细胞增殖。
03TROP2靶点主要在研药物
靶向TROP2的在研药物种类有单抗ADC、双抗、Fab抗体、CAR-T
及CAR-NK等,其中ADC药物药物进展较快。药物适应症有三阴性
乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞癌和多种实体瘤。如下表整理出
部分已上市及进入临床阶段的药物。
临床试验中的CD93靶向药物列表
药物代码药物类型适应症临床进展研发企业
实体瘤、膀胱癌、
抗体偶联药
三阴性乳腺癌、非
IMMU-132物、人源化单批准上市吉利德
小细胞肺癌、子宫
抗
颈癌等
抗体偶联药实体瘤、乳腺癌、
第一三共制
Dato-DXd物、人源化单非/小细胞肺癌、转Ⅲ期
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